原发性偏侧面肌痉挛与Meige综合征及A型肉毒素对其治疗的研究现状

张 晗，刘 航，刘婉晴，杨婧艺，尹静茹，马 英

0 引言

临床运动异常及肌张力障碍累及面部病因最常见的为原发性偏侧面肌痉挛[1]及Meige综合征。原发性偏侧面肌痉挛是一种面神经根部被微血管压迫引起的慢性运动功能紊乱性疾病；该病的特征是一侧面部肌肉反复出现阵发性、不自主的抽搐，很难自愈[2]。情绪激动、受关注、紧张等可使抽搐加重，严重时甚至出现睁眼困难、口角歪斜以及耳鸣所致听力损伤等[3-5]。喝酒、抚摸面部皮肤、心情放松等可减轻症状[6]。本病的发病率约为10/10万，以中老年多发，主要分布于50～60岁人群，且女性发病率高于男性[7]。随着年龄的增长，面肌痉挛的发病率呈递增趋势。

Meige综合征共分为3种类型，分别为：①眼睑痉挛型;②口下颌肌张力障碍型；③完全型(眼睑痉挛合并口下颌肌张力障碍型)。该病多见于40～70岁人群,女性多于男性[8]。首发症状以双侧眼睑痉挛最为常见，其次为眼睑无力和眼睑下垂，部分患者以单侧起病,逐渐波及对侧，也有少数患者以下面部异常紧张感为首发症状[9]；随着病情发展，可能出现眼轮匝肌持续收缩导致双眼完全闭合形成功能性失明[10]，有部分患者渐累及口周、下颌，表现为不自主张闭口、磨牙、下颌扭动、口唇各方向运动、咬舌、舌伸缩扭动等症状，严重时影响说话、咀嚼和吞咽功能[11]。现已知行走、说话、光线刺激、进餐、疲劳、情绪激动时诱发或加重；吹口哨、唱歌、向下看、抚摸眶周及面颊等处痉挛症状可减轻,入睡后消失。

1 原发性偏侧面肌痉挛及Meige综合征的发病机制

现阶段我们对原发性偏侧面肌痉挛和Meige综合征的发病机制的了解尚不全面。

1.1 原发性偏侧面肌痉挛的发病机制 大部分学者认为，原发性偏侧面肌痉挛的发病是由于面神经出脑干区无髓鞘，仅由少突胶质细胞包绕，此段长时间受血管压迫可跨越突触传递而产生异位冲动。随着兴奋性的增加，肌肉出现了不随意运动[2,12-15]。

1.2 Meige综合征的发病机制 Meige综合征分为原发性Meige综合征和继发性Meige综合征。原发性Meige综合征的发病机制尚不明确；继发性Meige综合征的发病机制可能与大脑基底节区神经元及递质失衡有关。另外，心理因素、牙科手术、颌面部外伤、服用某些抗精神病药物等外在因素也可诱发本病[16]。

2 原发性偏侧面肌痉挛及Meige综合征的诊断

目前，原发性偏侧面肌痉挛及Meige综合征尚无确诊的特异性检查，主要根据病史和临床症状来诊断[5]，且需与下列疾病相鉴别：习惯性眼肌痉挛、面部痛性抽搐，癔症性眼肌痉挛、局限性运动性癫痫、面神经麻痹后痉挛、舞蹈病及手足徐动症所伴发的面部抽动、运动神经元病导致的面肌痉挛、重症肌无力等。尤其是Meige综合征患者，其临床表现不是刻板的，而是变化多样的，需临床医师加强认识避免误诊。影像学、肌电图等辅助检查必不可少，合理运用对排除与肿瘤、动脉瘤、动静脉畸形、大脑基底节损害等相关的罕见病例的意义重大。

3 原发性偏侧面肌痉挛及Meige综合征的治疗

研究表明，原发性偏侧面肌痉挛患者若终身不接受治疗，约10.6%的患者呈病情恶化趋势，38.5%的患者病情静止不继续发展；9.6%的患者有局部改善；41.3%的患者发病后有平均6.4年的缓解期[17]。也有文献表明，患者病情持续进展后趋于稳定，会伴有短暂且罕见的缓解[18]。目前，对Meige综合征患者的自然病程研究甚少。目前针对原发性偏侧面肌痉挛及Meige综合征的治疗方法很多，如药物、手术、中医针灸、射频疗法、肉毒素局部注射治疗等。在本文中，将除肉毒素局部注射治疗统称为其他治疗。

3.1 A型肉毒毒素注射治疗 革兰阳性梭状芽胞杆菌产生的一种外毒素称为肉毒毒素，在外周胆碱能神经末梢，选择性阻断乙酰胆碱对中枢神经系统毒蕈碱样作用,并且对神经和肌肉兴奋性和传导性均无损害。共分为A、B、C1、C2、D、E、F、G 8种类型,其中A型毒力强、稳定,易于生产、提纯和精制，广泛地应用于临床研究[19]。

A型肉毒毒素由一条重链和一条轻链组成，重链通过结合位点与周围胆碱能神经高度选择性结合，使该毒素进入突触；轻链的作用是在神经元内阻断乙酰胆碱的钙离子介导性释放。肉毒毒素注射后在肌肉局部弥散，与神经肌接头突触前胆碱能受体结合，抑制其乙酰胆碱的释放，使肌肉松弛，起到缓解局部肌肉痉挛的目的[20]。但这种阻滞作用是短暂的、可逆的,一般仅持续数月,又可再次出现肌痉挛症状[21]。研究表明，持续注射A型肉毒毒素达25年仍可保持疗效，无新增不良反应[22]，但随着病程的延长及注射次数的增多疗效可逐渐减退，原则上两次肉毒素注射间隔不应短于3个月[3,23]。

1980年，眼科医师Scott首先将其应用于治疗斜视[24]。从此，A型肉毒毒素逐渐开始用于多种运动障碍性疾病的治疗，且取得了满意的成果，对局灶性肌张力障碍的疗效更明显。1989年，A型肉毒毒素获得批准用于治疗斜视及眼睑和面肌痉挛等；2000年，又增加了A型、B型肉毒毒素治疗颈部肌张力障碍的适应证[25]。自此，神经科领域中的学者们逐渐将其应用于治疗多种肌张力障碍性疾病，并取得较好的疗效。目前，肉毒素已经成为治疗眼睑痉挛、面肌痉挛、Meige综合征、痉挛性构音障碍、痉挛性斜颈等局灶性肌张力障碍的一线药物，其对原发性偏侧面肌痉挛及Meige综合征的症状改善率可达75%以上，对Meige综合征的眼睑痉挛型效果尤为显著[3,26]。

3.2 其他治疗

3.2.1 口服药物治疗 多用于疾病程度较轻，或者是肉毒素、手术治疗的辅助及补充治疗。包括抗胆碱能药物、多巴胺能药物、γ-氨基丁酸受体激动剂、多巴胺耗竭剂和多巴胺受体阻断剂等。

抗胆碱能药物：是抗肌张力障碍疗效最佳的口服药物[22,27]，其治疗肌张力障碍的机制为阻断了乙酰胆碱对中枢神经系统的毒蕈碱样作用。该药可用于原发及继发性肌张力障碍，对于迟发性肌张力障碍有显著疗效，应用时应从小剂量起始、缓慢增量，直到达到满意疗效。但剂量依赖性不良反应，如口干、嗜睡、记忆力下降等限制了其临床应用[28]。

多巴胺能药物：有轻微的抗肌张力障碍作用[22]，儿童期发病的局灶性肌张力障碍者及全身性肌张力障碍，可试验性应用小剂量左旋多巴治疗以排除多巴反应性肌张力障碍。

多巴胺耗竭剂和多巴胺受体阻滞剂：两种药物均有抗肌张力障碍作用，但不同个体疗效差异较大，且两种药物可诱发迟发性肌张力障碍，其不良反应有：帕金森综合征、低血压等，限制了其在临床中的广泛应用[22]。

3.2.2 手术治疗 显微血管减压术(Microvascular depression，MVD)：自上世纪70年代开始在临床应用以来，已经在世界范围内广泛开展。其治愈率可达90%，超越了以往的治疗手段[3,6,30]，是目前治疗原发性偏侧面肌痉挛最有效的方法[31]。常见的并发症为暂时或永久性面神经、听神经功能障碍和颅内感觉异常[6]。但较高的手术费、术后疗效不满意、术后复发(可达20%[6])、术后并发症甚至围手术期死亡等仍是患者和医生面临的挑战。

脑深部电刺激术(Deep brain stimulation,DBS)：是一种类似于消融的技术，用于阻断中枢神经系统核团。随着相关技术的发展，DBS的治疗安全、有效[32-33]，主要适应证包括：保守治疗无效的原发性肌张力障碍、迟发性肌张力障碍及复杂性颈部肌张力障碍。现已将Meige综合征纳入其适应证范围[25]，DBS治疗Meige综合征的作用靶点主要为双侧苍白球，随访结果表明，患者术后相关症状改善率可达80%以上[34-35]；但成本高、需要高度专业化的神经外科团队、电极移位等均限制了DBS的临床应用[22]。

3.2.3 针灸治疗 针灸治疗对原发性偏侧面肌痉挛的疗效不佳，患者会因疗效差而中途放弃治疗[36]。应用针灸治疗周围性面瘫时有导致继发性面肌痉挛的产生。因此，面肌痉挛患者不宜行针灸治疗[37]。对Meige综合征应用针灸治疗的研究甚少，故具体疗效不明。

3.2.4 射频疗法 射频疗法是通过控制温度，使神经的蛋白质凝固变性，从而阻断了神经冲动的传导。这是一种损坏神经的治疗方法，因该方法有创且风险较大，不是首选[38]。

4 A型肉毒毒素治疗原发性偏侧面肌痉挛及Meige综合征的研究现状

4.1 适应证 综合国内外文献可知，A型肉毒毒素治疗原发性偏侧面肌痉挛及Meige综合征的适应证包括：①原发性偏侧面肌痉挛及Meige综合征诊断明确；②排除继发性病变、没有面神经损伤病史；③曾应用药物、针灸等治疗效果不理想；④无手术意愿或无手术适应证；⑤无肉毒素过敏史、无严重全身性疾患等；⑥鉴别诊断明确。

4.2 浓度 目前报道的有关A型肉毒毒素治疗原发性偏侧面肌痉挛及Meige综合征的临床研究中用药浓度不甚相同，有12.50 U/ml，多数为25 U/ml或50 U/ml，不同药物浓度相关的治疗效果和药物不良反应等的差异也较大[39]。研究显示，低浓度注射后疗效维持时间短，短时间内需重复注射，长此以往容易产生耐药性[3,39-41],因此，高浓度较低浓度更有效，维持时间更长。也有研究称，不同药物浓度注射治疗后效果及持续时间并无明显区别，反而高浓度注射后不良反应的发生率高于低浓度注射[42]。故目前来看，使用A型肉毒素治疗原发性偏侧面肌痉挛及Meige综合征的最适浓度尚无定论。

4.3 药物疗效及药物作用持续时间 药效：经A型肉毒毒素治疗后，原发性偏侧面肌痉挛及Meige综合征患者症状改善率可达约75%以上[3,26,34,43]。对原发性偏侧面肌痉挛患者的症状改善率甚至可达到90%以上[43]。而对于Meige综合征而言，眼睑痉挛型的A型肉毒毒素治疗效果比其他两种类型的Meige综合征更有效[3,20,26,44]。药物持续时间：经A型肉毒毒素治疗后，患者症状改善的潜伏期平均为3～5 d[45-51]。症状平均改善持续时间为3～4个月[39-40,45-47,49-52]，为保证治疗效果需重复进行注射。

4.4 注射位点

4.4.1 原发性偏侧面肌痉挛 根据累及的肌群可以选择上、下眼睑内、外1/3交界处外眦部、眉弓、眉间眼轮匝肌、面部的颧大肌、颧小肌、提上唇鼻翼肌、口轮匝肌、颏肌、咬肌及笑肌[11,53]等部位。如痉挛时伴有耳鸣可增加注射镫骨肌[1]，如累及颈部可酌情注射颈阔肌。可于健侧表情肌注射一半剂量肉毒素，以避免面部肌肉不对称的发生。

4.4.2 Meige综合征 参考原发性偏侧面肌痉挛及根据临床分型和受累肌群可选择上、下眼睑内、外1/3交界处外眦部、眉弓、眉间眼轮匝肌、睑板肌、面部的颧大肌、颧小肌、提上唇鼻翼肌、口轮匝肌、颏肌、咬肌及笑肌[11,53]。睑板肌的注射对于眼睑痉挛型有开大眼裂的作用[1]。

因不同患者的病变部位不同，具体累及肌肉群有差异，故注射部位的选择差异性较大，注射者应根据患者的临床表现制订不同的治疗方案[3]。另外，患者健侧相对应重要表情肌部位也要注射肉毒素，剂量为患侧的一半，以避免肉毒素治疗后患者出现面部不对称或表情不自然等现象。为了避免发生上眼睑下垂的现象，注射时应尽量避开提上睑肌。

4.5 并发症 A型肉毒毒素治疗原发性偏侧面肌痉挛和Meige综合征，最常见的并发症为注射部位红斑(约为4.9%)，其次依序为眉毛下垂导致皱眉不对称，上睑下垂、复视、眼睑闭合困难;眼睛疼痛、视物模糊、结膜充血、眼干等症状的发生率不足1%[18,54]。少部分患者会出现注射部位或其附近的肌无力，使已经存在的构音障碍和吞咽困难进一步加重[3]。有研究显示，直接注射颧肌会导致严重的面部不对称，在微笑时尤其明显；直接注射睑板肌可能导致眼睑闭合不全。但上述不良反应发生率很低[55]，一般无需治疗，用药停止或用药量降低后可自行消失，不会对患者产生严重伤害[56]。以上并发症可在2～4周恢复[57]。长期应用无明显并发症[3]，也未出现全身型不良反应[47]。

4.6 对情绪的影响 已知原发性偏侧面肌痉挛及Meige综合征患者普遍存在生活质量下降和情绪障碍[11,58]。大部分原发性偏侧面肌痉挛患者存在恐惧、紧张、急躁和忧虑的心理，甚至因长时间痉挛而导致易怒，以至于出现焦虑、抑郁等情绪问题[11,59]。这些情绪问题可提高原发性偏侧面肌痉挛的发生率，进一步引起恶性循环。会影响近90%的患者的社会功能，导致其失去自信心，与社会隔离[60]，使患者的生活质量明显下降[60-62]。有研究指出，年轻女性更容易出现情绪问题[11,18]，究其原因可能是与痉挛肌肉对外貌有很大影响有关。尽管原发性偏侧面肌痉挛及Meige综合征并不危及生命，但长期间断的、不自主的眼部、面部肌肉收缩会引起严重的视觉和语言障碍[63]，必然会给患者造成一定程度上的生理和心理压力，甚至对患者的认知、社会行为产生一定的影响。会干扰患者的健康、生活和经济等方面[5,6,11]，造成不小的损失。使用A型肉毒毒素治疗可以有效改善痉挛，进一步改善患者社会功能和心理倾向，使焦虑抑郁症状显著减轻[64]，明显提高患者的生活质量[11]。

5 总结

目前，对A型肉毒毒素治疗原发性偏侧面肌痉挛及Meige综合征的注射方法、注射部位、药效持续时间及并发症的研究已经很全面；但对药物使用浓度的研究尚有不足；对注射治疗前后患者焦虑抑郁症状的改善情况及单次、多次注射治疗后对患者情绪影响的研究也不够深入。但仍可以得出A型肉毒毒素注射治疗原发性偏侧面肌痉挛及Meige综合征具有起效快、药效维持时间长、不良反应较少、重复治疗效果不下降等优点，还可明显改善患者临床症状和不良情绪,为一种安全有效的治疗方法。