猪苓汤治疗慢性肾小球肾炎的Meta分析
2020-06-04张珊珊王希王腾
张珊珊 王希 王腾
摘要 目的：系統评价猪苓汤联合西医常规疗法治疗慢性肾小球肾炎的临床疗效及安全性，为指导临床应用提供循证医学证据。方法：计算机检索五大常用数据库，检索时间截止至2019年7月1日，收录猪苓汤联合猪苓汤联合西医常规疗法治疗慢性肾小球肾炎的随机病例对照试验（RCTs），运用Cochrane协作网的偏倚风险评估量表评估纳入研究的方法学质量，运用RevMan 5.3软件进行数据分析。结果：本研究共纳入13篇符合最终标准的文献，共942例患者，Meta分析显示，与单用西医常规疗法相比，猪苓汤联合西医常规疗法能提高临床总有效率[RR=1.27，95%CI（1.19～1.35）]，降低24 h尿蛋白[MD=-0.38，95%CI（-0.51，-0.26）]，差异有统计学意义（P<0.05）;不良反应的发生率[RR=0.25，95%CI（0.12～0.53）]，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：猪苓汤联合西医常规疗法治疗慢性肾小球肾炎疗效确切，且在降低24 h尿蛋白和减少不良反应方面与单用西医常规疗法比较优势明显。但由于纳入研究质量低，样本量较少，猪苓汤加减联合西医常规疗法治疗慢性肾小球肾炎的临床疗效及安全性仍需设计良好、大样本的随机对照试验进一步支持。
关键词 猪苓汤;西医常规疗法;慢性肾小球肾炎;Meta分析
Abstract Objective：To systematically evaluate the clinical therapeutic effects and safety of the Zhuling Decoction combined with conventional Western medicine therapy on chronic glomerulonephritis，and to provide evidence-based medicine evidence to guide clinical application.Methods：The 5 commonly used database with the retrieval time ending on July 1st，2019 were searched to identify all randomized controlled trials（RCTs）of Zhuling Decoction combined with conventional Western Medicine therapy on chronic glomerulonephritis.The Cochrane collaboration bias risk assessment scale was used to evaluate the methodological quality of the included studies and RevMan 5.3 software was used for data analysis.Results：This study included a total of 13 papers that met the final standard，and a total of 942 patients.Meta-analysis showed that compared with the conventional Western medicine therapy alone，Zhuling Decoction with conventional Western medicine therapy may improve the clinical total effective rate[RR=1.27，95%CI（1.19～1.35）]，reduce the 24-hours urinary protein [MD=-0.38，95%CI（-0.51，-0.26）]，and the difference was statistically significant（P<0.05）; The incidence of adverse reactions[RR=0.25，95%CI（0.12～0.53）]，and the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：The Zhuling Decoction combined with conventional Western medicine therapy has definite therapeutic effects on chronic glomerulonephritis，and it has obvious advantages over conventional Western medicine treatment alone in reducing 24-hour urinary protein and reducing adverse reactions.But due to the low quality of the included studies and the small sample size，the clinical therapeutic effects and safety of Zhuling Decoction combined with conventional Western medicine therapy for chronic glomerulonephritis still need to be further supported by well-designed，large sample randomized controlled trials.
Keywords Zhuling Decoction; Conventional Western medicine therapy; Chronic glomerulonephritis; Meta-analysis
慢性肾小球肾炎（Chronic Glomerulonephritis，CGN），是临床上一种常见病和多发病，临床上，将其简称为慢性肾炎;在临床上多表现为血尿、蛋白尿、高血压和水肿等症状和特征;可发生于任何年龄层次，以中青年男性最为多见，起病原因存在很大差异，病情的发展和转变过程缓慢，可伴随着多种程度的肾功能衰退，最终将会演变成肾功能衰竭[1]。在我国临床实际中，CGN是造成慢性肾功能不全的最关键因素[2]。CGN是导致终末期肾脏病最常见的病因。根据全球流行病学的统计资料显示，慢性肾衰竭病患在寻求肾脏替代疗法方面的公共卫生投入呈不断增升的趋势。结合统计资料信息，我国慢性肾功能不全的发病率为每年100～200人每百万人群[3]，该病严重危害人类的健康。而且CGN是一种免疫介导性炎症疾病，预后较差，目前西医方面，针对该病的治疗方法主要包括控制高血压、降低尿蛋白以及改善肾脏微循环等对症治疗。
CGN可归属于我国中医学中“水肿”“血尿”“肾风”“风水”的概念范畴，这种病症一般多属本虚标实证，本虚指脾、肺、肾三脏的亏虚，肾虚是其中关键。标实指感受外邪、湿热、水湿、湿浊、瘀血等，诸多病因共同作用而成本病。在一项纳入了200例CGN的中医证型研究中发现，本虚多以脾肾气虚证和氣阴两虚证为最常见类型，标实证中湿热证最常见[4]。古今医家多从健脾补肾，清热利湿立法，论治CGN[5]。
猪苓汤首载于中医四大经典著作之一《伤寒杂病论》一书，全方由泽泻、茯苓、猪苓、阿胶、滑石5味中药组成。具有利水、养阴、清热的功效，现代临床常用于治疗泌尿系感染和结石、肾炎、肾病综合征、尿道综合征等泌尿系统疾病[6]。目前在猪苓汤联合西医常规疗法治疗CGN方面尚缺乏临床疗效及安全性评价，本文旨在采用Cochrane系统评价的方法，对纳入的猪苓汤加减治疗CGN的临床随机对照试验，进行科学、客观的评价，以期为猪苓汤干预慢性肾炎的临床治疗提供更可靠的循证医学依据，现将结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 文献检索 计算机检索以下五大常用数据库：Cochrane图书馆、Embase、PubMed、中国生物医学文献数据库（China Biology Medicine Disc）、中国知网数据库（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、重庆维普中文科技期刊数据库（VIP）、万方数据库（Wanfang Data）。
1.2 检索策略 检索年限为各数据库建库时至2019年7月1日。中文检索词包括“猪苓汤”和“CGN”或“慢性肾炎”。英文检索词有“Grifola soup”或“Zhuling Decoction”或“Zhuling soup”或“Zhuling Tang”和“Chronic glomerulonephritis”或“Chronic nephritis”。采用主题词与自由词联合的方式进行检索，中文检索式为“猪苓汤”AND“CGN”OR“慢性肾炎”;英文检索：“Zhuling soup”AND“Chronic glomerulonephritis”OR“Chronic nephritis”。同时对不同数据库展开交叉查找，防止出现多次重复以及被遗漏的文献。另外通过人工方式查找纳入文献的参考文献，寻找有无可纳入的文献。
1.3 纳入标准
1.3.1 研究类型 采用猪苓汤加减治疗CGN的随机对照试验（Randomized Controlled Trials，RCTs），不论是否使用盲法、随机隐藏以及说明报道失访和退出情况，且要求纳入的病例对照试验中至少报告1项观察的结局指标，文种限定为中英文。
1.3.2 研究对象 明确第一诊断为CGN的患者，或病理诊断为系膜增生性肾小球肾炎（包括IgA和非IgA系膜增生性肾小球肾炎）、系膜毛细血管性肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化及膜性肾病。其年龄、种族、病理来源及类型和疾病严重程度不限。
1.3.3 干预措施 2组患者均给与西医一般治疗和常规治疗，包括休息注重、低盐优质蛋白饮食、控制血压、调脂、抗凝、激素、免疫抑制剂等治疗;观察组在对照组基础上联合猪苓汤辨证加减。其用药剂量，疗程不限。
1.3.4 质量评价标准 对于文献质量的评估，严格根据Cochrane协作网的Risk of Bias（ROB）偏倚风险评估工具进行。这种评估方法一共含有7个项目，具体为随机分配方式的运用、随机序列的隐藏问题、参加测试者、研究人员以及结局评价者是否运用盲法、结局指标是否报告完整以及其他偏倚等。对于不同项目的实施状态，给出高（High）、不清楚（Unclear）、低（Low）的文献质量评价。如果判断为High则意味着高风险，Low意味着低风险;当文献中未报告足够的信息让评价者对相应条目做出明确的High或Low的判断时，则将该条目判定为“Unclear”，这意味着偏倚风险不清楚。该项通过2位研究人员独立进行，同时需要完成交叉核对的过程。在出现分歧的情况下，需要和第三方保持交流，最后形成裁定的结果。
1.4 排除标准 1）对照组为安慰剂对照，或单用其他中药或者中成药，或者观察组合用其他方剂;2）试验设计不严谨，或统计方法不恰当或前后数据存在篡改嫌疑的文献;3）研究资料难以获取、信息不完善或者多次发表的文献资料。
1.5 诊断标准 参照王海燕等《肾脏病学》有关CGN的诊断标准制定。标准如下：1）凡有尿检异常（血尿、蛋白尿、管型尿）、水肿、高血压病史，病程迁延，无论有无肾功能损害均应考虑诊断;2）起病方式各有不同，可隐匿起病、慢性起病或急性起病。诊断不完全依赖于病史的长短;3）排除继发性肾小球肾炎后，方可诊断为原发性肾小球肾炎;4）肾活检病理检查可确诊。
1.6 资料提取 在研究的过程中，通过对全文的梳理以及总结，获取细节性的资料数据，重点包含研究学者的资料信息（姓名、论文发表时间）、研究的资料（样本量、随机分配的病例数目、干预以及对照措施、疗程时间、观察的结局指标、不良反应等）。以上的步骤，由2位研究者独立进行资料提取，并对结果展开交叉比较。假如在资料获取的环节中出现了不同的意见，2者之间需进行交流与讨论，同时在获取第三方的意见后进行最后的裁定。试验报告中资料不明时，与原本的研究作者进行联系，从而掌握所需求的信息。假如无法和作者保持直接交流，此时应该在小组内部进行交流讨论，最后通过协商得到合理结果。
1.7 数据分析 通过国际询证医学Cochrane协作网提供的Rev Man 5.3统计软件，进行资料信息的研究与处理，并根据纳入数据的类别采用相应的分析方法。本研究结局指标总有效率、不良反应发生率，都属于二分类变量数据，采用相对危险度（Relative Risk，RR）进行描述;24 h尿蛋白属于连续变量性数据，采用均数差（Mean Deviation，MD）描述，结局指标数据的区间估计，采用95%可信范围（Confidence Interval，CI）进行描述。在实施异质性检验的过程中，假如P>0.10，此时多个研究间的异质性不具备统计学意义。假如满足P≤0.10，则多个研究间的异质性存在统计学意义。I2值是用来分析文献资料在异质性大小方面的特定指标，在符合I2≤25%时，认为异质性偏小，基本可忽略异质性的存在，运用固定效应模型;而满足25%
2 结果
2.1 文献检索结果 经过不同数据库以及平台的初步筛检，一共查找得到106篇文献，在软件的初步剔重以及对文献摘要和全文的的阅读后，根据纳入标准和排除标准，最后纳入13篇病例对照试验。具体筛选流程见图1。
2.2 纳入研究表 纳入试验的基本特征。见表1。
2.3 纳入试验的质量评估结果 所运用的13项RCTs文献，共有942例患者。在纳入的13项研究中，仅2项研究[9，12]随机方法是采用随机数字表法，评价为低偏倚风险，有8项研究[13-17，19-21]提到“随机”二字，2项研究[10-11]未明确报告随机分配的方法，故偏倚风险不清楚，1项研究[16]采用就诊顺序，评价为高风险;13[9-21]项研究都没有提供相关序列的隐藏情况，也未告知参与测试人员、评价者的盲法状况，偏倚状态尚未明确;在不完整结局的评价中，存在1项[18]未明确报告入组数据与结果数据，其偏倚风险不清楚;有1项研究[20]报告了观察组和对照组各脱落了1例，且明确报告了脱落原因，評价为低风险，其他11项[9-17，19，21]研究结果信息和入组方面的信息保持吻合，此时对应为低风险偏倚;在选择性报告的评估中，由于全部纳入的文献都没有对实验方案的注册问题进行说明，因此只能通过对报告结果以及相应方法学中的内容进行对比分析，全部研究中的2方面内容保持前后结果的吻合性，最后形成的结果是低偏倚风险;还有学者[16]仅仅分析了总有效率，评价为高风险;有1项研究[18]未明确给出观察指标，其偏倚风险不清楚;其他11项研究[8-15，17，19-21]治疗前后结果保持吻合，此时对应为低风险。全部研究中都没有提供样本量的估算依据，其中有4项研究[10-11，18，21]未明确报告研究中各基线的可比性，因此偏倚风险不清楚，剩余9项研究[9，12-17，19-20]明确报告各基线可比，且受试对象纳入及排除标准合理，此时对应为低风险。纳入的研究因为随机方式、序列隐藏、是否对受试者、评价者实施盲法等多方面因素，因此造成所运用的文献整体质量不高。见图2。
2.4 总有效率的Meta分析 12项研究[9-20]报道了治疗后的总有效率，异质性检验结果表明各研究间比较差异无统计学意义（P=0.82，I2=0%），选择固定效应模型进行分析。Meta分析结果表明，猪苓汤加减联合西医常规疗法治疗CGN的总有效率与单用西医常规疗法治疗比较，差异有统计学意义[RR=1.27（95%CI1.19～1.35），P<0.000 01]。见图3。
2.5 24 h尿蛋白定量的Meta分析 8项研究[9-12，14，17，20-21]对治疗后患者的24 h尿蛋白进行了比较，异质性检验显示P=0.02，I2=60%，故采用随机效应模式进行分析，结果表明治疗后观察组降低24 h尿蛋白的效果明显优于对照组，差异有统计学意义[MD=-0.38（95%CI-0.51，-0.26），P<0.000 01]。见图4。
2.6 不良反应的Meta分析 4篇文献[9-10，12-13]报道了不良反应，主要包括骨质疏松、低血钾、胃肠道不适等。异质性检验提示P=1，I2=0%，采取固定效应模型。Meta分析结果提示：猪苓汤加减联合西医常规治疗与单纯西医常规疗法比较，差异有统计学意义（P<0.05），合并效应值RR=0.25（95%CI0.12～0.53）。2组关于不良反应的Meta分析结果见图5。
2.7 总有效率比较的漏斗图分析 结合猪苓汤加减治疗方法的临床研究，能够观察到漏斗图中的散点分布状态不规律，表明纳入的研究的存在相应的偏倚问题。这种结果考虑与纳入的研究方法学质量偏低、阴性结果的试验可能未发表，纳入的试验大多为小样本等有关。见图6。
3 讨论
3.1 疗效分析和安全性分析 此次系统评价经过对选用的13项病例对照试验展开定量综合评价，对不同的结果指标展开Meta分析，结果表明：1）猪苓汤加减联合西医常规治疗能显著提高CGN患者的临床疗效，降低24 h尿蛋白;2）与单纯使用西医常规治疗比较，猪苓汤加减联合西医常规治疗能有效减低不良反应事件的发生率。
3.2 研究的局限性 本研究仍存在局限性，主要表现在：1）通过对ROB量表评分表明所纳入研究绝大部分方法学质量不高，仅有2篇通过随机数字表的形式进行研究，另外的文献资料都没有说明随机方式的运用情况，也没有解释序列的隐藏以及盲法运用情况，进而造成一定的偏倚;2）所运用的研究样本规模不大，同时所运用的样本量化的估算方法都没有进行说明，从而倾向于造成检验效能的可信度不高;3）因为文献查找范围是已经发布的中英文文献资料，对于灰色文献资料的内容并未进行考虑。因此可能带来偏倚的问题;4）在干预方法上，由于实验组一般运用的是中药方猪苓汤加减，不过其具体的方药实施一般是结合患者的具体临床表现辨证加减，最终的组方及药量并不能做到统一，因而造成干预药物之间差异较大。本系统评价只能得出猪苓汤加减对在慢性肾炎病症的治疗具备大致的作用，无法给出用量与具体疗效的结果。
3.3 對今后研究的启示和建议 今后的研究应尽量做到实施科学的随机化方法和随机序列的隐藏，对数据收集者和结局评价者实施盲法，努力控制偏倚问题的出现。
综上所述，猪苓汤加减联合西医常规疗法治疗CGN在提高临床疗效、降低24 h尿蛋白方面有一定的优势，临床医师可基于本研究结果、结合患者病因病机，运用猪苓汤加减配合西药对CGN进行治疗，发挥中医药的积极优势。在今后临床试验研究中应多开展正确的多中心、大样本的RCTs，并进行分配隐藏、双盲的实施，进一步提高文献质量，从而进一步评价猪苓汤治疗CGN的临床疗效及安全性。
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（2019-09-22收稿 责任编辑：杨阳）
