肝动脉栓塞术治疗42例低-中级别乏血供型神经内分泌肿瘤肝转移的近期疗效及安全性分析

刘海宽 陈文川 刘一铭 姚望 范文哲 李家平 陈洁 王于

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一种罕见的、异质性很强的、起源于全身神经内分泌细胞的肿瘤。根据美国检测、流行病学与最终结果（surveillance，epidemiology, and end results，SEER）数据库的数据分析，近年NEN发病率呈明显上升趋势，从1973年至2012年增长了6.4倍[1]，最新流行病学统计显示NEN发病率约为4.10～5.93 /100 000[2]。NEN主要发生在消化系统和呼吸系统[1-3]，按照世界卫生组织（World Health Organization，WHO）2019年分类及分级标准[4]，其中肿瘤细胞分化程度分为分化好的是神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET），根据肿瘤的增值指数（Ki-67）和核分裂象数目，再分为三个级别：G1、G2、G3，依次对应低、中、高级别。

低-中级别NEN中位生存时间（median overall survival，mOS）较长，但是一旦发生远处转移则会严重影响预后，mOS降至1/2甚至更低[1]。肝脏是NEN最常见的转移器官，40%～50% NEN患者在首诊时便发现肝转移[5]，并且其中有65.5%为两叶弥漫性肝转移，已失去外科切除机会，故介入栓塞可发挥重要作用[6-7]。文献报告大部分NENLM是富血供，强化明显，但是仍有不少病灶表现为乏血供，甚至是囊性病灶[8-9]。

目前公认富血供型的肝脏肿瘤适合肝动脉栓塞进行治疗[10]，而对于具有乏血供特征的NENLM的栓塞疗效如何，目前尚未有明确共识。本文总结了我院肝动脉栓塞术（transarterial embolization，TAE）对于低-中级别乏血供型NENLM的近期疗效及安全性并进行分析。

资料与方法

一、临床资料

纳入从2016年1月至2019年12月间在我院经TAE治疗的乏血供型NENLM 42例，入组标准为：（1）病理穿刺活检或外科术后标本证实为低-中级别 NENLM；（2）肝内转移病灶为Ⅲ型；（3）术前后完善增强CT等影像学检查，且有可测量病灶；（4）多学科讨论后无外科手术指征，均按照ENETS 指南进行全身治疗[5]；（5）PS 评分为 0～1分；（6）肝肾功能可耐受。排除标准：（1）术前、后影像学资料缺失；（2）术前接受过诸如TAE/TACE等肝脏局部治疗；（3）心肺肝肾功能无法耐受手术。患者及家属对本次治疗均知情同意。本研究通过中山大学附属第一医院伦理委员会审核标准。所选42例患者中，年龄是57±4.5岁，范围为41～75岁，其中，男26例，女16例；G1级7例（16.7%），G2级35例（83.3%）；原发灶为直肠33例（78.6%），小肠4例（9.5%），胰腺2例（4.8%），胃2例（4.8%），肺1例（2.4%）；全身治疗为长效生长抑素类似物（somatostatin analogue，SSA）37例（88.1%），依维莫司5例（11.9%）。患者的具体临床资料见表1。

表1 42例NENLM患者临床资料

二、治疗方法

1.全身治疗：根据ENETS指南[5,15]中关于NEN系统维持治疗药物的推荐，共有37例患者接受长效生长抑素类似物（Sandostatin LAR，Novartis Pharma Schweiz AG. Switzerland）30 mg im Q4w，另5例患者口服依维莫司（Everolimus，Novartis Pharma Schweiz AG. Switzerland）5～10 mg Qd。

2.采用Seldinger法经右侧股动脉穿刺插管，选择性肝动脉造影，了解肿瘤血供及染色情况，再采用微导管超选插管至肿瘤供血动脉，在DSA透视监视下将 40～120 μm Embosphere（Merit Medical Systems，USA）、100～300 μm PVA（Cook Medical，USA）颗粒若干对肿瘤供血动脉进行栓塞。栓塞终点为肿瘤供血区域肝动脉二级分支血流停滞（5个心动周期对比剂不廓清）。所有患者均于术前1 h至术后48 h以短效生长抑素类似物（Sandostatin，Novartis Pharma Schweiz AG. Switzerland）0.6 g Q12 h静滴维持，给予止吐、护胃、护肝、止痛等对症处理。4～6周后重复TAE治疗，最多3次，或直到出现肝内病灶进展或缓解。

三、评价方法

患者术前7 d内行增强CT或MR检查，作为基线资料，术后1～3月内行相同影像学检查方式复查，依据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）[11]及修正的实体肿瘤疗效评价标准（mRECIST）[12]，分别对肿瘤的控制情况进行疗效评价，评价结果分为完全缓解（complete response，CR），部分缓解（partial response，PR），疾病进展（progressive disease，PD），疾病稳定（stable disease，SD）。计算客观缓解率（objective response rate）=（CR+PR）/总例数×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%。CR率=CR/总例数×100%。

术后并发症根据美国国家癌症研究所第5版《常见不良事件评价标准》，不良事件评价标准（CTCAE v5.0）进行评估[13]。

结 果

42例NENLM均为低-中级别病理分级，肝内负荷在10%～75%范围内，共行TAE术93次，平均每人2.21次。术前增强CT主要显示为乏血供类型，边界较清，无门静脉、肝静脉等大血管侵犯。典型病例如图1所示。

图1 直肠NENLM（TxN0M1 IV期，G2级），45岁，男性患者

术后1～3个月内复查影像学显示，治疗效果如表2所列。按照RECIST 1.1标准对所有42例病人进行评价，完全缓解（CR）0例，部分缓解（PR）28例，疾病稳定（SD）11例，疾病进展（PD）3例，ORR为66.7%，DCR为92.9%；按 照mRECIST标准对所有42例病人进行评价， CR病灶7例，PR病 灶69例，SD病 灶3例，PD病 灶3例，ORR为85.7%，DCR为92.9%，其中CR率为16.7%。

以上所有病人术后未出现严重并发症，详见表3，多数病人出现术后肝区疼痛、恶心呕吐、发热及肝功能一过性损伤等症状，均可对症处理后出院。

表2 治疗效果

表3 术后不良反应

讨 论

低-中级别NEN发病隐匿而缓慢，大多数患者起病时不易察觉，特别是对于非功能性NEN，无低血糖、类癌综合征等表现，当患者由于体检或腹痛发现病灶，此时常常已出现远处转移。肝脏是最常见的转移器官，按照ENETS指南[5]，肝转移灶可根据病灶在肝内的解剖位置及数量分为3种类型：Ⅰ型是单发转移瘤，Ⅱ型是病灶主要位于一叶，另外一叶较少可切除，Ⅲ型是两叶弥漫型转移灶。其中，Ⅲ型肝转移最为常见。对于低-中级别NENLM虽然有多种系统治疗药物可供选择，如生长抑素类似物（奥曲肽、兰瑞肽等）、干扰素、靶向药物（舒尼替尼、依维莫司等）、化疗药物（链脲霉素、卡培他滨、替莫唑胺等），但单药对肿瘤的控制程度相对较弱，ORR为10%～40%[14-17]。当NENLM成为全身主要肿瘤负荷时，针对肝转移瘤的局部治疗显得尤为重要[6-7]。外科切除及消融适合数量较少和相对局限的NENLM，对于无法外科切除或消融的患者，介入栓塞就成为首选的快速减瘤手段。

介入栓塞包括经肝动脉化疗栓塞术（TACE）、经肝动脉栓塞术（TAE）及经肝动脉放射性栓塞术（TARE）。在此前的研究中[6]，TAE和TACE在对NENLM的治疗中，死亡率和症状缓解率无明显差异，TACE术中使用的化疗药物反而会增加感染、白细胞降低等不良事件发生率。对于载药微球在NENLM的使用方面，有研究[18]主要使用100～300 μm载药微球加载100 mg多柔比星进行栓塞，术后胆汁瘤发生率高达54%，且30%患者需要引流，说明载药微球严重术后并发症较多。另有文章指出[19]，三种栓塞方法在疗效上无明显差异，放射性栓塞容易导致放射性肝炎及肝纤维化，且经济负担较大。故本研究中处理低-中级别NENLM时采用单纯栓塞。

传统观点认为，病灶乏血供表现是介入栓塞效果较差的因素，如肝内胆管细胞癌[20]、结直肠癌肝转移[21]等常见的几种乏血供肝脏肿瘤对于介入栓塞疗效均不理想。此前文献比较肝转移瘤血供对其介入栓塞疗效的影响，认为TACE对血供丰富的肝转移瘤疗效较好，区分肿瘤血供有利于治疗计划的制定[10]。在本研究中，选取了术前影像学表现为乏血供型的NENLM，在经TAE治疗后，ORR达66.7%～85.7%，DCR达92.9%，取得了显著疗效。本团队前期研究也认为，单纯通过增强CT扫描测量病灶强化密度的改变，不足以判断NENLM对于TAE治疗的反应，从而提出动脉增强指数（arterial enhancement index，AEI）这一概念，计算肝内病灶对比正常肝实质增强比例的比值，从而可以更好地预测其栓塞后疗效[22]。Ronot M等[8]认为部分NENLM在增强CT/MR的动脉/门脉期上的表现，若其密度均低于周围正常肝实质，可以认为是乏血供型。但正如前述典型病例可以看出，NENLM在术中DSA造影显示肝内病灶动脉晚期染色明显，正是此类瘤种的血供特点。

在栓塞剂的选择上，国内外指南并无明确推荐，但有报道认为小粒径栓塞剂较大粒径可以明显提高治疗效果[13]。本研究中均采用小粒径空白微球进行栓塞，按照mRECIST标准，CR为7例，PR为29例，ORR为85.7%。所有患者均无出现严重并发症，最常见不良反应为发热、肝区疼痛及肝功能一过性损伤等，仅有1例患者出现肝脓肿，但未出现严重症状，故并发症均可控，对症处理后可以缓解。但是如患者有糖尿病或者使用依维莫司时，发生肝脓肿的几率可能会有所上升，应引起重视。

综上，部分低—中级别NENLM尽管在术前影像学上表现为乏血供特征，但是经TAE治疗后ORR显著，TAE可作为一种安全且有效的减瘤手段。