婴幼儿血管瘤基于β-受体阻滞剂的综合序贯治疗临床研究

何小兵 李海波 狄奇 刘珍银 刘录 王欢 周少毅 夏杰军 张靖

婴幼儿血管瘤（infantile hemangioma，IH）是婴儿期最常见的良性肿瘤[1]。发生率大概5%～10%，其中早产儿发病率高达30%，具有明显的女性优势。大多数的IH具有典型的增殖期、稳定期以及消退期[2]。IH最早期的皮损表现为充血性、擦伤样或毛细血管扩张样斑片。出生后6个月为增殖早期，瘤体迅速增殖，明显隆起皮肤表面，形成草莓样斑块或肿瘤，大小可达最终面积的80%，之后增殖变缓，6～9个月为增殖晚期。少数患儿增殖期会持续至1岁之后。瘤体最终在数年后逐渐消退，约40%的IH可自行消退。以往IH的标准治疗方案包括皮质类固醇、激光手术、冷冻手术、干扰素和长春新碱等。2008 年，Léauté-Labrèze等[3]意外发现了普萘洛尔可治愈血管瘤，两年后，Guo和Ni等[4]发现噻吗洛尔滴眼液对于眼睑部婴幼儿表浅血管瘤治疗有效，自此，血管瘤进入了以使用β-受体阻滞剂为主要治疗手段的时代，并取得了非常显著的效果[5-7]。我们收集了2013年5月至2018年5月间在我科完成使用β-受体阻剂或联合其他治疗方案，并随访满6个月的血管瘤患儿的临床资料1 691例，取得令人满意的疗效，现总结如下。

资料与方法

一、一般资料

收集了1 691例婴幼儿血管瘤的患儿，其中男541例，女1 150例，均无心动过缓、哮喘、心功能不全病史。发病部位分布：头面部及颈部824 例（48.7%），躯干510例（30.2%），四肢186例 （11.1%），会阴部171例（10.0%）。累及2个以上解剖部位者246例；合并溃疡182例；血管瘤大小为1.5 cm×2.0 cm～11.0 cm×22.0 cm。患儿年龄为出生后18 d至18个月，平均6.5个月，其中年龄≤6个月1 396例（82.6%），＞6个月295例（17.4%）。根据发生部位的深度不同而分为3型，浅表血管瘤指位于乳头真皮层的血管瘤，深部血管瘤指位于网状真皮层或皮下组织的血管瘤，混合型血管瘤则两者兼有。本组病例中，浅表型213例，深部型328例，混合型1 150例。

二、治疗方法

患儿诊断明确后均开始积极的治疗，治疗的方法主要以局部外用和系统用药为主，辅助以激光或动脉栓塞。对于病灶位于眼周、鼻周及口周、面中部，以及血管瘤出现破溃及感染者，首选口服普萘洛尔片治疗，病灶直径＞5 cm，厚度＞2 cm则联合经导管动脉硬化栓塞术治疗；病灶在面部两侧、头皮、手足或者位于会阴区、腋下的，早期病灶较浅（浅表型）则外涂噻吗洛尔滴眼液，也可加用脉冲染料激光，治疗过程中若不能控制瘤体生长则口服普萘洛尔片；位于躯干及四肢的血管瘤则外涂噻吗洛尔滴眼液。

（一）外涂噻吗洛尔滴眼液

将马来酸噻吗洛尔滴眼液（武汉五景药业有限公司，规格：5 ml，25 mg/支）浸透纱布，将其完全覆盖于瘤体表面，每日用药4～6次，作用时间不少于30 min。用药时避免用力摩擦瘤体表面，以防止溃破、出血而导致治疗中止。每次用药后观察瘤体表面变化，是否有红肿、皮疹、渗出等改变。瘤体出现破溃合并溃疡者禁用噻吗洛尔滴眼液，如果使用过程中血管瘤出现破溃及感染则停用噻吗洛尔滴眼液[8]。

（二）口服普萘洛尔片

用药前应对患儿进行全面的体格检查包括心肌酶、血糖、 肝肾功能、心电图、心脏彩超、甲状腺功能等。年龄≤2个月患儿收入院口服药物，＞2个月患儿则门诊口服药物，均为1 mg/kg开始口服，一天两次，间隔至少8 h。一周后加量至2 mg/kg。服药后注意观察患儿有无口唇发绀，观察、测量血管瘤大小、质地和颜色变化，拍照记录。服药期间定期复诊，服药后的前3个月4周复诊一次，3个月后可6～8周复诊一次。每次复诊应复查生化、心脏彩超及局部B超以评估不良反应及疗效，若出现心肌损害、心功能受损、喘息、低血糖等情况应对症治疗，普萘洛尔片剂量应减半，不良反应严重时需停用药物。需注意在服用普萘洛尔片治疗期间，应避免长期禁食，若有必要，如手术需要或婴儿喂养不好，应暂时停止治疗。确保孩子在服药后吃东西。停止治疗不需要逐步减少剂量，如果停止治疗后症状复发，可以在相同条件下恢复原来剂量。如果儿童呕吐，拒绝进食或服用所有药物，忽略剂量，直到下一次预定剂量才给另一次。

（三）经导管动脉硬化栓塞术

要求年龄＞3个月，体重＞5 kg。适用于瘤体直径＞5 cm，厚度＞2 cm患儿，以口服普萘洛尔片为基础。患儿在全麻下治疗，首先用Seldinger穿刺技术经股动脉穿刺，成功后置入4 F小儿动脉鞘，使用4 F超滑Cobra导管（日本，Terumo公司）及2.7 F Progreat微导管（日本，Terumo公司）超选择至供血动脉，注入平阳霉素及碘化油乳剂[9]。

（四）激光治疗

使用脉冲染料激光，波长为585/595 nm，适用于浅表型婴幼儿血管瘤增殖晚期，即一般年龄超过6个月，也适用于消退期后减轻血管瘤的颜色或毛细血管扩张性红斑。该治疗并无病灶选择性，对深部病灶无法抑制其生长[10]。

本组外涂噻吗洛尔滴眼液患儿321例（图1），口服普萘洛尔片542例（图2），行经导管动脉硬化栓塞112例，激光治疗182例，外涂噻吗洛尔滴眼液联合口服普萘洛尔片患儿200例，口服普萘洛尔片联合经导管动脉硬化栓塞术334例（图3）。

三、疗效评判标准和随访

疗效评价标准：患儿治疗6个月后采用Achauer[11]分级标准进行评价。Ⅰ级（差）：瘤体缩小0～≤25%； Ⅱ级（中）：瘤体缩小＞25%～≤50%；Ⅲ级（好）：瘤体缩小＞50%～≤75%；Ⅳ级（优）：瘤体缩小＞75%。同时统计治愈率和有效率，治愈率：治疗效果达到Ⅳ级病例数占同组病例数百分比；有效率：治疗效果达到Ⅲ级及以上病例数占同组病例数百分比。所有患儿治疗后1个月、3个月及6个月到医院复查并评估治疗效果，最终以随访6个月为评价终点。浅表血管瘤记录瘤体大小，深部型及混合型病例均行B超检查判断瘤体情况。

图1 1A：患儿女，出生后三周发现左膝部红斑，3个月时就诊；1B：予外涂噻吗洛尔滴眼液3个月；1C：后行激光治疗2次，疗效为Ⅳ级。

图2 2A：患儿男，出生时发现左手部肿物，满月时生长迅速；2B：口服普萘洛尔片2个月后复查，疗效Ⅳ级；2C：患儿女，出生后一周发现左面部红包，生长迅速，3个月时就诊我科；2D：口服普萘洛尔片3个月及激光治疗一次，疗效Ⅳ级。

图3 3A：患儿女，出生时发现右面部肿物，满月时来我院就诊；3B：行经导管动脉栓塞治疗，使用微导管造影可见右面部异常染色；3C：用平阳霉素碘油乳化剂及PVA颗粒栓塞后右面部异常染色消失；3D：术后6个月复查，疗效为Ⅳ级。

四、统计学处理

使用SPSS 13.0统计软件，统计各组的有效率、治愈率，组间有效率与治愈率间的比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

本组1 691例患儿均完成随访及治疗工作，其中疗效达到Ⅰ级37例，Ⅱ级211例，III级392级，IV级1051例，总有效率85.3%，治愈率62.2%。对不同类型的血管瘤进行统计疗效，浅表型213例：Ⅰ级0例，Ⅱ级12例，Ⅲ级63例，Ⅳ级138例，有效率94.4%，治愈率64.8%。深部型328例：Ⅰ级9例，Ⅱ级72例，Ⅲ级79例，Ⅳ级168例，有效率75.3%，治愈率51.2%。混合型1 150例：Ⅰ级28例，Ⅱ级127例，Ⅲ级250例，Ⅳ级745例，有效率86.5%，治愈率64.8%（表1）。同时，还比较了浅表型与深部型、浅表型与混合型的有效率，进行卡方检验（表2），可以看出浅表型与深部型、浅表型与混合型的疗效比较均具有明显的差异，P值＜0.01,深部型与混合型亦具有差异。进一步统计不良反应发生率，溃疡和疤痕16例，占0.9%，残留脂肪结缔组织11例，占0.6%，表皮萎缩8例，占0.4%，总的不良反应发生率为2%。

表1 统计各组有效率及治愈率

表2 组间比较有效率

讨 论

目前IH的治疗方法有很多[10,12-13]，一般为药物治疗、激光治疗及手术治疗。血管瘤的治疗目的应以无创、美观、经济为主，所以药物治疗是首选的治疗方案。 现在已经淘汰了曾经使用的放射治疗、核素贴敷或冷冻治疗等手段，因为这些方法后遗症多，疗效不可靠。以往认为大多数IH应按照“等待观察”的原则进行处理[14]，然而，不可预测的结果和增殖后可能出现的严重并发症，对“等待观察”的原则提出了挑战，除了由于外观缺陷导致儿童心理创伤，少数IH增殖期生长迅速，可伴发溃疡、出血、感染或功能障碍（视力、听力、呼吸、吞咽等），甚至危及生命。因此，除体积较小、处于稳定期和非美观部位的IH 可暂时观察外，其他情况下均需及早治疗，治疗越早（＜6个月）效果越好，且可防止后期大的残存。β-受体阻滞剂的应用给IH治疗带来了革命性的变化[15]。目前，β-受体阻滞剂治疗IH的作用机制尚未明确[16]，推测其可能是多因素相互作用的结果：（1）收缩早期IH局部血管，缩小瘤体体积；（2）抑制中期IH血管生成，阻滞IH生长；（3）诱导并加速末期IH细胞凋亡，促进IH消退。目前临床上使用的β-受体阻滞剂包含有外用的如普萘洛尔软膏、噻吗洛尔乳膏、噻吗洛尔滴眼液、卡替洛尔滴眼液等，以及口服的普萘洛尔片。国内外已经有使用β-受体阻滞剂大量的临床报道，但仍然有些问题未达成共识，比如停止使用普萘洛尔片的恰当时机、使用安全剂量的范围等。此外，服药后可能引起低血糖、心动过缓、支气管痉挛、胃肠不适、嗜睡、手足冰冷、烦躁不安等并发症，巨大血管瘤患者容易并发高输出量性心脏损害，而β-受体阻滞剂可能会掩盖早期心力衰竭的症状。

IH临床表现复杂，个体差异大，目前尚无统一的治疗方法，因此我们提出了婴幼儿血管瘤基于β-受体阻滞剂的综合序贯治疗的理念。临床上需根据 IH部位、大小、临床类型、患者年龄和体质情况等，选择合适的个体化治疗方案[17]。对于表浅型IH，首选0.5%马来酸噻吗洛尔溶液湿敷或涂擦乳膏，并且应该尽早使用，如果效果不好，瘤体仍然增大，则加服普萘洛尔片，一般持续至患儿7月龄时，根据情况选用激光治疗，减少药物的使用。深部型IH首选口服普萘洛尔片，如果病灶直径＞5 cm，厚度＞2 cm则联合经导管动脉硬化栓塞术治疗。混合型IH口服普萘洛尔片，同时可以外用0.5%马来酸噻吗洛尔溶液湿敷或涂擦乳膏。 如伴发溃疡或感染，可用激光照射或0.5%利凡诺溶液湿敷，以促进溃疡愈合。针对部分血管瘤消退或治疗后遗留的萎缩性瘢痕，可以使用CO2点阵激光治疗。治疗后残存的病变或皮肤红斑，可用脉冲染料激光治疗。手术切除是最终考虑的手段，用于消退期血管瘤残存病变（残留肿块、瘢痕、纤维脂肪组织等）的切除与修整。本组通过基于β-受体阻滞剂的序贯综合治疗儿童血管瘤，获得显著疗效，有效率达85.3%，明显优于其他单用β-受体阻滞剂的治疗方法。同时，通过比较可以看出，浅表型治疗效果优于深部型及混合型，所以为了避免血管瘤增生后带来的相关并发症，应该及时尽早对血管瘤进行治疗。

总之临床上必须根据IH患儿的具体情况，结合各种治疗方法的优缺点，合理选用一种或多种治疗方法。基于β-受体阻滞剂的序贯综合治疗值得临床推广。