逆行置管溶栓治疗下肢深静脉血栓的疑虑

钱成 楼文胜 陈国平 汪涛 李英豪

目前针对下肢深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT），各指南提出抗凝治疗是最基本的方法，但其无法彻底清除血栓[1-3]。约20%～50%的单纯抗凝治疗的血栓患者后期会发生血栓形成后综合征（post-thrombotic syndrome，PTS）。既往大部分研究表明置管溶栓治疗（catheter-directed thrombolysis，CDT）能够快速溶解血栓，提高血管通畅率，并能够降低PTS的发生率[4,5]。置管溶栓的方法有很多，总的来说主要为两类：逆行溶栓和顺行溶栓。尽管早在1996年就有学者提出逆行置管会损伤静脉瓣膜，影响静脉功能[6]，但目前绝大多数研究均未针对置管方法进行分类研究。最新的多中心临床随机对照研究ATTRACT报道[7]，CDT并不能降低PTS的发生率，甚至增加了大出血的发生率。该研究也未对置管方法进行亚组分析，这可能是研究结果阴性的一个重要原因。本研究结合本中心相应临床病例资料，对逆行置管的有效性进行了深入分析。

资料与方法

一、研究对象

收集2010年1月至2017年12月因急性下肢深静脉血栓形成在本中心住院治疗患者的临床资料。纳入标准：（1）单侧下肢深静脉血栓形成；（2）首次发生的急性深静脉血栓；（3）发病时间≤14 d；（4）仅接受逆行溶栓治疗或单纯抗凝治疗；（5）随访时间≥12个月。排除标准：（1）发病时间超过14 d或既往有下肢深静脉血栓病史；（2）双侧下肢深静脉血栓形成；（3）有联合血栓抽吸等其他治疗方法；（4）住院期间，接受顺行和逆行溶栓治疗；（5）单纯周围型血栓。最终共有213例纳入研究，其中150例接受逆行溶栓治疗，63例接受单纯抗凝治疗。本研究方案经过本单位伦理委员会批准。两组一般资料见表1。

二、治疗方案

患者一经确诊，即开始予以低分子肝素（100 IU/kg，Q12 h）皮下注射抗凝治疗。所有病人在入院第二天完善一体化CTV检查。所有接受置管溶栓的病人均放置了可回收滤器。逆行置管的入路为对侧股静脉或右侧的颈静脉，具体选择由术者决定。如从对侧股静脉入路，则利用猪尾、Cobra或Simon导管“翻山”至同侧髂静脉构建通路。如选择右侧颈静脉入路，则利用H1或单弯导管至同侧髂静脉构建通路。再经交换导丝引入溶栓导管（UniFuse或Fountain），有效溶栓段尽可能覆盖所有血栓段。

表1 两组一般资料比较

使用尿激酶作为溶栓剂，剂量为2×104U/h，最长溶栓时间不超过一周，最大溶栓剂剂量不超过50×104U/24 h。溶栓期间，每天行造影复查评估血栓负荷。同时每天监测纤维蛋白原、血红蛋白及血小板的变化。当纤维蛋白原＜1.5 g/L，溶栓速率减半；当纤维蛋白原＜1.0 g/L，停止溶栓。而当存在髂静脉受压时，引入球囊（10～12 mm，MUSTANG）行狭窄段扩张术。当球囊扩张无效或残余狭窄仍大于50%，则会植入自膨式支架（12～16 mm，Wallstent）。溶栓治疗过程中，仍继续使用低分子肝素抗凝治疗。

溶栓治疗结束后，患者继续接受口服抗凝治疗（华法林或新型口服抗凝剂）。华法林须与低分子肝素桥接，并维持INR2-3。对于利伐沙班，在急性期21 d内，以15 mg bid抗凝治疗，而后改为20 mg qd治疗。口服抗凝治疗至少三个月。推荐所有患者出院后穿戴医用级弹力袜。而对于接受单纯抗凝治疗的患者，住院期间予以低分子肝素抗凝治疗5～7 d后过渡为口服抗凝治疗，后续治疗方案与溶栓患者一致。

三、评估指标

使用改良的SVS评分系统对疗效进行评价。计算各静脉段治疗前后的血栓情况，当血栓清除率小于50%，评为Ⅰ级；血栓清除率在50%～95%，评为Ⅱ级；血栓清除率在95%～100%，为Ⅲ级。同时VCSS评分评估临床疗效。所有纳入病例均在治疗后1、3、6、12个月随访复查，之后每年一次。观察终点包括患者死亡、失访、或研究终点（2018年1月）；造影评估6个月的髂股静脉通畅度；Villalta评分评估12月的PTS情况；超声评估12个月的静脉反流情况；同时VEINES-QOL/Sym评估患者12个月的生活质量。

四、统计学分析

采用 SPSS 13.0 统计软件进行分析，计量资料以±s表示，计数资料采用例（%）表示，两组间比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、两组间血栓清除率比较

逆行置管溶栓组患者均成功接受了下腔静脉滤器植入及置管溶栓治疗，并均在两周内成功取出滤器。血栓清除率≥50%定义为治疗有效，因此，血栓清除率达到Ⅱ级和Ⅲ级均被认为血栓清除成功。逆行置管溶栓对髂总静脉和髂外静脉血栓的清除效果明显优于单纯抗凝组，差异有显著统计学意义；但对于股腘静脉的血栓，两组间无明显差异，见表2。

二、血栓范围对溶栓效果的影响

根据血栓范围，比较两种逆行置管溶栓对于中央型血栓和混合型血栓的疗效，对于股总静脉的血栓，逆行置管溶栓在中央型血栓的疗效明显优于混合型血栓（P＜0.0 001）。对于髂外静脉血栓，逆行置管溶栓效果在中央型血栓也具有一定的优势（P=0.027），见表 3。

三、两组间PTS发生率和严重程度比较

与单纯抗凝相比，逆行置管溶栓可以减少PTS的发生率，差异有明显统计学意义，P＜0.0 001。但对于PTS严重程度来说，逆行置管溶栓只能减轻重度PTS的发生率，对轻中度PTS两组间无明显差异，见表4。

表2 两组间血栓清除率比较

四、两组间6个月髂股静脉通畅度、12个月瓣膜反流及生活质量比较

逆行置管溶栓组在6个月的髂静脉通畅率上优于单纯抗凝组，但在股静脉通畅率上两组无明显统计学差异。就12个月超声评估的静脉瓣膜反流情况而言，两组间亦无统计学差异。与PTS的情况相似，溶栓组在12个月VCSS评分及生活质量评分上均优于单纯抗凝，见表5。

表3 不同范围血栓溶栓效果的比较

表4 两组间PTS发生率和严重程度比较

表5 两组间6个月髂股静脉通畅度、12个月瓣膜反流及生活质量比较

五、并发症

CDT组无大出血事件发生。共有4位患者（2.67%）出现了小便发红、牙龈出血、穿刺点渗血等症状，经减小溶栓剂量或停止溶栓后症状消失。

讨 论

与既往大多数研究相似，本研究中患者经过CDT治疗后血栓的清除率与PTS的发生率明显优于单纯抗凝治疗[8]。但与既往的研究不同的是，本研究中单纯抗凝组的年龄较CDT组要大。主要原因为在实际临床工作中，本中心接诊的老年人更倾向于药物保守治疗。CDT治疗最大的并发症就是出血。本研究CDT治疗的出血发生率为2.67%，要低于既往的研究报道。主要原因为本中心CDT的方案为小剂量、较长时间溶栓，在保证治疗效果的同时，将风险降低[9-10]。

CaVenT研究表明[11]，残余的血栓会破坏静脉瓣膜，阻碍血流回流，从而诱发PTS的发生，因此研究推荐CDT治疗中央型DVT。但是，最新的ATTRACT研究却认为额外的CDT治疗并不能降低PTS的发生率[7]，甚至增加了出血的风险。为何CDT会面临争议？[12]事实上，已经有动物实验报道逆行插管溶栓会损害静脉瓣膜[6]。但大部分研究未予以重视，未将置管方式分开分析[12-15]。这也有可能是导致CDT疗效存在争议的原因。本研究发现，在12个月的随访时间点上，静脉瓣膜的反流情况CDT和抗凝组间没有明显统计学差异，这也在一定程度上间接反映，逆行置管溶栓存在静脉瓣膜损害。

另一方面，本研究对下肢静脉分段分析发现，逆行置管溶栓对髂静脉的溶栓效果较好，而对股腘型的血栓溶栓效果不佳。此外，本研究进一步将血栓范围做亚组分析发现，逆行置管溶栓对于髂股静脉的血栓，特别是股总静脉的血栓在中央型优于混合型。主要原因可能是，逆行置管时由于远心端存在血栓，特别是混合型血栓时，溶栓导管远端压力较高，溶栓剂大部分通过近端侧孔流出，并通过髂股静脉周围的侧支血管逃逸，仅有少量到达远端。

逆行置管溶栓较顺行置管有一定的优势，如：（1）在完成滤器植入后，患者无需改变体位，对于无法耐受长时间俯卧的患者十分友好；（2）仅需一个穿刺点，可完成所有介入操作，减少了患者由于多个穿刺点制动的痛苦。但其存在一些局限性：（1）由于部分病人存在髂静脉受压，所以“翻山”通过髂静脉开口时，存在一定的困难，从而造成手术时间增加，术者射线暴露时间增加，因此，本研究认为，术前充分准备，如条件允许，尽可能完善下肢静脉CTV检查，可充分评估髂静脉开口位置、闭塞情况；（2）在导丝导管逆向下行过程中，会受到静脉瓣膜的阻碍，这也是逆行置管引起瓣膜损害的主要原因；（3）由于股浅静脉、股深静脉、大隐静脉均回流入股总静脉，特别是当股静脉内存在血栓阻力较大时，导丝容易进入另外两支血管，一定程度上增加了操作的时间；（4）由于对股腘静脉的血栓溶解效率低，间接地增加了溶栓剂的使用，延长了溶栓时间。

因此，本研究认为，对于下肢深静脉血栓患者，累及髂静脉者应可考虑选择逆行置管溶栓，但血栓累及股腘静脉以下者逆行置管溶栓是否优于单纯抗凝治疗还有待进一步研究。