桂枝甘草汤联合曲美他嗪对慢性心力衰竭患者的临床疗效

周云洁，高 原，宋 歌

（1.河南中医药大学第二附属医院研究生科，河南 郑州450002； 2.河南中医药大学第一附属医院中心实验室，河南 郑州450000； 3.河南中医药大学第二附属医院功能检查科，河南 郑州450002）

慢性心力衰竭是一种慢性心血管病症，指心室射血或充盈能力因任何心脏结构或功能异常而出现损害的一组复杂临床综合征［1］，患者临床表现有呼吸困难（如端坐呼吸、夜间阵发性呼吸困难）、运动耐量下降、倦怠乏力、水肿等，因长期卧床、血流迟缓等因素极易并发肺栓塞、肺梗死、呼吸道感染等其他疾病，若处理不当可危及生命［2］。近年来，虽然现代医学在慢性心力衰竭的防治上取得了显著进展，但针对本病尚缺乏理想的对策，已成为相关研究领域的焦点与难点，综合性治疗是当前西医重要策略，包括一般治疗、药物治疗、非药物治疗，其中药物治疗是基础。曲美他嗪为心肌代谢性药物，具有保护线粒体功能、改善心肌能量代谢、心肌细胞保护等作用，适用于各类心肌损伤性疾病［3］。

一项系统评价［4］显示，中医药在慢性心力衰竭治疗方面具有一定的优势与特色，有助于改善患者症状、提高生存质量、降低住院率等。桂枝甘草汤出自《伤寒论》，有补助心阳、生阳化气等功效，是治疗心阳不振证的中医名方，本研究探讨该方联合曲美他嗪对慢性心力衰竭患者的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2016 年3 月至2018 年7 月收治于河南中医药大学第二附属医院的106 例慢性心力衰竭患者，其中男59 例，女47 例；年龄51～80 岁，平均年龄（65.7±6.4） 岁；心功能分级［纽约心脏病协会（NYHA） 分级］ Ⅱ级29 例，Ⅲ级54例，Ⅳ级23 例；原发疾病高血压性心脏病27 例，扩张型心肌病15 例，冠心病55 例，风湿性心脏病9 例；身体质量指数 （BMI） 17.9～29.6 kg／m2，平均BMI （23.8±2.7） kg／m2。随机数字表法将患者随机分为对照组和观察组，每组53 例，其中对照组男27 例，女26 例；年龄51～79 岁，平均年龄（65.1±6.6） 岁；NYHA 分级Ⅱ级16 例，Ⅲ级24 例，Ⅳ级13 例；原发疾病高血压性心脏病15例，扩张型心肌病7 例，冠心病25 例，风湿性心脏病6 例；BMI 18.2～29.6 kg／m2，平 均BMI（23.9±2.8） kg／m2，而观察组男32 例，女21 例；年龄53～80 岁，平均年龄（65.9±6.2） 岁；NYHA分级Ⅱ级13 例，Ⅲ级30 例，Ⅳ级10 例；原发疾病高血压性心脏病12 例，扩张型心肌病8 例，冠心病30例，风湿性心脏病3 例；BMI 17.9～29.2 kg／m2，平均BMI （23.6±2.4） kg／m2。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究已获得医院伦理委员会批准。

1.2 西医诊断标准 参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》［5］中制定的慢性心力衰竭诊断流程。

1.3 中医辨证标准 参照《中医内科常见病诊疗指南·中医病症部分》中“心悸” 心阳不振证的中医辨证标准［6］。主症身寒肢冷，心悸 （怔忡胸闷），气短／喘息，疲倦乏力；次症腹胀便溏，尿少浮肿，面色苍白；舌脉象： 舌淡胖或有齿痕，苔白或白滑，脉虚无力，包含主症3 项、次症2 项，结合舌脉象即可确诊。

1.4 纳入标准 ①NYHA 分级Ⅱ～Ⅳ级；②符合“1.2” 项下西医诊断标准；③左室射血分数（LVEF） ＜40%；④中医辨证为心阳不振证，年龄51～80 岁；⑤无心脏手术史；⑥受试者自愿签署知情同意书；⑦近1 个月内无能量代谢药物（左卡尼汀、辅酶Q10 等）、中医中药、抑制神经内分泌等相关治疗史。

1.5 排除标准 ①失代偿性心衰；②过敏体质或有药物过敏史；③B 型利钠肽（BNP） ＜35 ng／L；④合并严重糖尿病、高血压等基础病而未得到有效控制；⑤合并良恶性肿瘤、明显感染或肝肾功能不全；⑥患有呼吸系统、脑血管系统或血液系统疾病；⑦不愿合作或伴精神异常；⑧合并心源性休克、心包填塞、严重室性心律失常等危重疾病；⑨心衰由重要脏器功能衰竭所致。

1.6 治疗手段 每位患者均采取相同的综合性治疗，包括一般治疗（去除诱发因素、调整生活方式、监测体质量、心理、精神干预等） 及利尿、抑制神经内分泌、强心、扩血管等药物对症治疗。对照组在此基础上口服盐酸曲美他嗪片［施维雅（天 津） 制药有 限公司，20 mg／片，批 号20151104、20170907］，每次20 mg，每天3 次；观察组在对照组基础上加用桂枝甘草汤，组方桂枝（去皮） 12 g、甘草（炙） 6 g，每天1 剂，每剂加600 mL 水煎煮，取150 mL 药汁，趁温顿服。2 组均连续治疗4 周。

1.7 指标检测

1.7.1 疗效判定［7］心阳不振证各项主／次症（如身寒肢冷、怔忡胸闷、尿少浮肿等） 根据其严重程度（分为无、轻、中、重4 个等级），分别评分0／0、2／1、4／2、6／3 分，总分越高，情况越严重。（1） 显效，主／次症完全或基本消失，治疗后中医证候评分减少≥70%或为0；（2） 有效，治疗后中医证候评分减少≥30%但＜70%；（3） 无效，治疗后中医证候评分减少＜30%。总有效率＝ ［（显效例数+有效例数）］ ／总例数×100%。

1.7.2 超声心动图指标 仪器选择彩色超声诊断仪（荷兰皇家飞利浦公司，型号iU22），探头选择经胸探头（频率2.5 MHz）。患者取左侧卧位，行常规心脏超声，测量左心室舒张末期内径（LVEDD），改良Simpson 法计算LVEF。

1.7.3 心室重构指标 （1） 左室心肌质量指数（LVMI）［8］，计算公式为LVMI （g／m2） ＝左心室质量 （LVM，g） ／体表面积 （BSA，m2），其中LVM ＝0.8×1.04× ［（IVST+LVEDD+LVPWD）3-LVEDD3］ +0.6，舒张末期室间隔厚度（IVST）、左室后壁厚度（LVPWD） 均由超声心动图报告单读取，而BSA ＝0.006 1×身高+0.012 8×体质量-0.152 9；（2） 左室平均室壁应力（MWS）［9］，计算公式为MWS （×10-2）（N／cm2） ＝1.332×｛ ［SBP× （LVEDD+LVEDS） ／4］ ／ ［（IVSD+LVPWD+IVSS+LVPWS） ／4］ ｝，其中SBP 为左上肢肱动脉收缩压，LVEDS、LVPWS 分别为收缩末期左室内径、左心室后壁厚度，IVSD、IVSS 分别为室间隔舒张／收缩末期厚度，均由超声心动图报告单读取。

1.7.4 血液指标 治疗前后采集患者空腹静脉血2 份，每份4 mL，1 份用于测定血管性血友病因子（vWF） 水平，另1 份离心后留取血浆标本，用于测定BNP、内皮素-1 （ET-1）、一氧化氮 （NO）水平。其中，vWF 采用全自动血凝仪 （日本SYsmex 公司，型号CA-620） 测定，BNP 采用放射免疫法测定，ET-1、NO 通过生化分析仪（德国ERBA 公式，型号XL-300） 分别采用酶联免疫法、硝酸还原酶法测定，相应试剂盒由深圳市豫崧生物技术有限公司提供，按说明书进行操作。

1.7.5 不良反应 监测治疗过程中出现的不良反应，计算其发生率。

1.8 统计学分析 通过SPSS 21.0 软件进行处理，计数资料以百分率表示，组间比较采用卡方检验；计量资料以（） 表示，组间比较采用t检验。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 中医证候疗效比较 观察组总有效率高于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 2 组中医证候疗效比较（n＝53）Tab.1 Comparison of TCM syndrome efficacy between the two groups （n＝53）

2.2 心功能指标 治疗后，2 组LVEF 升高（P＜0.05），LVEDD 及血浆BNP 水平降低（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表2。

表2 2 组心功能指标比较（， n＝53）Tab.2 Comparison of cardiac function indices between the two groups （， n＝53）

表2 2 组心功能指标比较（， n＝53）Tab.2 Comparison of cardiac function indices between the two groups （， n＝53）

注：与同组治疗前比较，# P ＜0.05；与对照组治疗后比较，∗P＜0.05。

2.3 心室重构指标 治疗后，2 组LVMI、MWS降低（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表3。

表3 2 组心室重构指标比较（， n＝53），Tab.3 Comparison of ventricular remodeling indices between the two groups （， n＝53）

表3 2 组心室重构指标比较（， n＝53），Tab.3 Comparison of ventricular remodeling indices between the two groups （， n＝53）

注：与同组治疗前比较，#P＜0.05；与对照组治疗后比较，∗P＜0.05。

2.4 血管内皮功能指标 治疗后，2 组血浆vWF、ET-1、NO 水平降低（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表4。

2.5 不良反应发生率 对照组有1 例嗜睡，1 例低血压，不良反应发生率为3.8%；观察组有1 例便秘，2 例恶心，1 例嗜睡，不良反应发生率为7.5%。2 组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

慢性心力衰竭病因较多，发病机制较复杂［10］，目前临床治疗的目标不仅是缓解患者症状、稳定病情，更应重视心肌重构的延缓或逆转，以尽可能维持心功能，降低再住院率和病死率。在该疾病发作过程中，心肌能量代谢障碍起到了重要作用，心室收缩功能会因心肌能量代谢的变化而呈进行性恶化，故在治疗过程中使用能量代谢药物对改善患者预后具有积极意义［11］。

表4 2 组血管内皮功能指标比较（， n＝53）Tab.4 Comparison of vascular endothelial function indices between the two groups （， n＝53）

表4 2 组血管内皮功能指标比较（， n＝53）Tab.4 Comparison of vascular endothelial function indices between the two groups （， n＝53）

注：与同组治疗前比较，#P＜0.05；与对照组治疗后比较，∗P＜0.05。

中医认为，慢性心力衰竭属“心悸” “心痹”等范畴，劳欲体虚，久病失血，加之外感六淫之邪、饮食失节、内伤七情等因素影响，可致心阳虚衰、心脉瘀阻，无以温养心神，心气不畅，心失所养，从而发为本病［12］，治则宜以“温阳” “养阴”“益气” 等扶正固本法为主。本研究采用主治心阳不振证的经方——桂枝甘草汤，方中桂枝味辛性温，有发汗解肌、温心通阳之功；炙甘草则味甘性平，具有益气复脉、补脾和胃之效，两者配伍巧妙，可共奏辛甘化阳、温补心阳的作用，同时其用量比为2 ∶1，重在取前者温潜心阳之功，以针对患者心阳虚之证，体现了本方剂用药精当之处，又取“顿服”，意在急复心阳，与刘宾［13］报道一致。本研究发现，治疗后观察组中医证候总有效率显著高于对照组，印证了桂枝甘草汤条达肝胆、平冲降逆、补益心脾的效果。

超声心动图可定量分析慢性心力衰竭患者心脏结构及功能状况，而且能客观评估治疗效果［14］。LVMI、MWS 是判断心室重构的重要指标，其中前者能定量体现患者心肌肥厚的程度；后者可反映心脏后负荷情况，与心室内径、压力均呈正比，而与室壁厚度呈反比［15］。血管内皮功能障碍参与了慢性心力衰竭的发病过程，其中vWF 是一种主要由血管内皮细胞合成分泌的糖基化蛋白，当内皮细胞受损后其体内异常合成并大量释放入血，可造成机体凝血纤溶系统紊乱，为临床评估血管内皮功能损伤状况的常用指标［16］。本研究发现，治疗后观察组血浆vWF、ET-1、NO 水平显著降低，提示桂枝甘草汤能显著改善患者血管内皮功能，同时进一步证实了联合用药对慢性心力衰竭的确切疗效。课题组前期将桂枝甘草汤含药血清干预离体豚鼠心室肌细胞膜电位，发现它可引起心室肌细胞APA 降低，APPD50、APD90、APD 延长，各项指标变化趋势均呈浓度依赖性，可能是该方具有抗心律失常作用的重要机制［17］。

综上所述，桂枝甘草汤联合曲美他嗪治疗可有效减轻慢性心力衰竭患者心衰症状，改善心功能，延缓或逆转心室重构，保护血管内皮功能，临床疗效确切。