系统性红斑狼疮合并妊娠的回顾性分析

崔金晖，李 萍，李 玲，孟召然，范建辉

（中山大学附属第三医院产科，广东广州 510630）

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种全身性自身免疫性疾病，好发于育龄期女性，由于SLE 患者的生育能力不受影响，且随着近年来对SLE诊治水平的提高，SLE合并妊娠的数量逐年增加［1］。但SLE 合并妊娠属于高危妊娠，由于怀孕期间性激素水平的变化，SLE 患者在妊娠期间容易出现病情活动，增加不良妊娠结局的发生率［2-3］。现阶段研究人员把对于SLE 合并妊娠的研究重点放在不良妊娠结局的预测上，本文回顾性分析2013 年1 月1 日至2018 年12 月31 日在中山大学附属第三医院产检并分娩，且病例资料完整的合并SLE 的孕妇，共89 例，95 次妊娠，分析孕期SLE 病情活动情况及妊娠结局，并找出不良妊娠结局的相关危险因素并报道如下。

1 材料与方法

1.1 研究对象

选 择2013 年1 月1 日 至2018 年12 月31 日 在中山大学附属第三医院产检并分娩，且病例资料完整的SLE 患者89 例，共95 次妊娠。本研究报本院伦理委员会通过免伦理审批，并经患者知情同意。入组病例一旦确认妊娠，立即前往风湿免疫科就诊，妊娠期间均由产科及风湿免疫科医生共同随诊，风湿免疫科医生判断病情稳定者继续妊娠，28 周前4 周检查1 次，28 周后每2 周检查1 次，根据妊娠期间的病情变化情况增加检查次数，若病情活动经过治疗无效病情无好转终止妊娠。均为单胎妊娠，年龄18～39 岁，病程0～21 年。

1.2 研究方法

收集95 次妊娠产前检查至分娩的临床资料，包括年龄、孕产次、既往病史、孕期SLE 病情及临床表现、并发症；新生儿出生体质量、Apgar 评分、羊水情况；临床表现包括皮疹、脱发、口腔溃疡、关节炎、血管炎、肌炎、浆膜炎，心脑肾及神经损害等，实验室指标包括血尿常规、肝肾功能、凝血功能、SLE 相关免疫性指标：补体、抗ds-DNA 抗体、抗SSA、抗SSB、抗核抗体、抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、抗β2-糖蛋白抗体等；追踪记录母儿预后情况，包括妊娠丢失情况（自然流产、治疗性流产、引产、胎死宫内）、早产、子痫前期、活动性狼疮肾炎、胎儿宫内生长受限、胎儿宫内窘迫、新生儿窒息、新生儿狼疮等情况，分析孕期SLE 病情变化情况及妊娠结局，并找出不良妊娠结局的相关危险因素。

1.3 诊断标准

所选病例均符合1997 年美国风湿病协会推荐的SLE 诊断标准，采用SLE 疾病活动指数（SLEDAI）［4］评价病情活动性及轻重程度，分为疾病活动组及稳定组，其中孕期无皮疹、脱发、口腔溃疡、关节炎、血管炎、肌炎、浆膜炎，心脑肾及神经损害等多种临床表现，实验室指标稳定，SLEDAI 评分≤4 分者为疾病无活动，出现1 种或者多种SLE 临床表现、实验室指标提示血小板减少、白细胞减少、尿蛋白增加、抗dsDNA 抗体水平增加，补体水平下降等异常，SLEDAI 评分＞4 分为病情活动，其中5～9 分为轻度活动，10～14 分为中度活动，≥15分为重度活动。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0 统计软件进行数据分析，符合正态分布的定量资料描述用均数±标准差，组间比较采用t检验，不符合正态分布的定量资料描述用中位数和四分位数［M（P25～P75）］，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；定性资料描述用例数（n）及百分比（%），组间比较采用卡方检验或确切概率法，应用Logistic 回归分析不良妊娠结局的相关危险因素，以P≤0.05 为有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

95 次妊娠中初产妇68 例，经产妇27 例，妊娠初发7 例，孕前确诊88 例，其中孕前SLE 病情不清非计划妊娠10 例，孕期SLE 病情稳定计划妊娠78 例。妊娠时平均年龄（29.22±4.22）岁，平均病程（5.86±4.30）年，活动组（A 组）及稳定组（B 组）在年龄、病程、孕次、产次方面差异无统计学意义（P＞0.05；表1）。

2.2 孕期SLE 病情活动情况

95 次妊娠中SLE 疾病稳定56 例；疾病活动39例，其中轻度活动28 例，中度活动7 例，重度活动4 例，孕早期病情活动5 例，孕中期6 例，孕晚期28 例。狼疮活动率为41.05%（39/95），其中妊娠期初发病例和孕前病情不清非计划妊娠的患者中为100%（17/17），在孕前病情稳定计划妊娠的患者中为28.21%（22/78），相比差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 妊娠结局

95 次妊娠中妊娠丢失率9.47%（9/95），活动组中8 例发生妊娠丢失，其中3 例胎死宫内、5 例治疗性流产和引产，治疗性流产和引产的原因包括严重的活动性狼疮性肾炎4 例、早孕期SLE 疾病中度活动伴肝硬化失代偿期1 例；稳定组1 例妊娠丢失，为自然流产；另一例妊娠丢失为计划外妊娠，终止妊娠，未列入统计。早产发生率23.16%（22/95），其中治疗性早产13 例、自发性早产7 例、早产胎膜早破2 例；胎儿宫内生长发育受限（intrauterine growth restriction，IUGR）发生率28.42%（27/95）；子痫前期发生率9.47%（9/95）其中2 例为慢性高血压合并子痫前期。

95 次妊娠中共85 例活胎分娩，活动组与稳定组平均分娩孕周为（36.78±2.3）周和（38.37±1.46）周、存活新生儿平均出生体质量为（2.38±0.64）kg和（2.86±0.50）kg，两组相比差异均有统计学意义（P＜0.05）；其中剖宫产分娩48 例（活动组23 例，稳定组25 例）、阴道分娩37 例（活动组8 例，其中2 例阴道助产，稳定组29 例），两组相比，活动组剖宫产率明显大于稳定组，差异有统计学意义（P＜0.05）；胎儿丢失、早产、IUGR、子痫前期、活动性狼疮肾炎在活动组发生率明显高于稳定组，差异有统计学意义（P＜0.05），胎儿窘迫、新生儿窒息、新生儿狼疮的发生率，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05；表2）。

表1 两组患者的一般临床特点Table 1 Clinic characteristics of two groups of patients ［±s or M（P25～P75）］

表1 两组患者的一般临床特点Table 1 Clinic characteristics of two groups of patients ［±s or M（P25～P75）］

A：lupus flares group；B：stable lupus group

表2 两组母婴不良结局比较Table 2 Adverse outcomes comparative of two groups of patients ［n（%）］

2.4 影响不良妊娠结局的相关危险因素

活动组妊娠丢失、早产、IUGR、子痫前期发生率较高，两组相比差异有统计学意义（P＜0.05），本文将其作为不良妊娠结局，将妊娠初发、孕前SLE 病情不清非计划妊娠、此次妊娠活动性狼疮肾炎、血小板减少、低补体血症、aPL 阳性、抗SSA和抗SSB 阳性作为变量分析不良妊娠结局的相关危险因素。用单因素Logistic 回归分析显示孕前SLE病情不清非计划妊娠、此次妊娠发生活动性狼疮肾炎、低补体血症、aPL 阳性、抗SSA 和抗SSB 阳性均为不良妊娠结局的相关危险因素（P＜0.05；表3）。

另外将单因素分析有意义（P＜0.05）的因素作为协变量，进行用多因素逐步Logistic 回归分析，结果显示孕前SLE 病情不清非计划妊娠、此次妊娠活动性狼疮肾炎、aPL 阳性、抗SSA 阳性是不良妊娠结局的独立危险因素（P＜0.05；表4）。

表3 不良妊娠结局的相关危险因素的单因素分析Table 3 The related risk factors of adverse pregnancy outcomes by Logistic regression analysis

表4 不良妊娠结局的相关危险因素的多因素分析Table 4 The related risk factors of adverse pregnancy outcomes by Logistic regression analysis

3 讨论

3.1 SLE 与妊娠

系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性自身免疫性疾病，可以影响每个器官和系统，女性的发病率高于男性，男女发病比例1∶2～1∶15［5］，SLE 在育龄期女性发病率最高，由于SLE 患者妊娠期间母儿发病率及死亡率极高，在20 世纪中期被认为是怀孕的禁忌。女性SLE 患者的生育能力本身与非SLE 的同龄女性相比没有差异［1］，并且随着医学界对SLE 诊治水平的逐年提高，以及围产期管理的加强，SLE 合并妊娠的患者母婴结局得到了极大的改善［6］，SLE 患者生育已然不是禁忌。现阶段，妊娠合并SLE 患者十分常见。多数学者认为妊娠期间由于母体激素水平及免疫系统、细胞因子等发生变化，会导致SLE 病情加重，但也有文献提示妊娠并不会导致SLE 病情活动。对于孕期SLE 病情活动的比例大多数属于回顾性研究报道，报道比例30%～50%不等［7］，我国广州一项多中心的回顾性研究243 例孕前病情稳定计划妊娠者狼疮活动率为21.4%［8］，本研究属于单中心的回顾性研究，89 例患者95 次妊娠孕期出现病情活动39 例，活动率41.05%，其中孕前病情稳定计划妊娠的患者中病情活动率为28.21%（22/78），而在妊娠初发及孕期病情不清非计划妊娠的患者病情活动率为100%（17/17），说明妊娠时机的选择对于狼疮活动率起到关键性作用，因此，2015 年中国系统性红斑狼疮研究协作组专家组出台的中国系统性红斑狼疮患者围产期管理建议中提及SLE 患者，应该在疾病稳定期进行计划妊娠，孕前至少将病情控制稳定6 个月以上［1］。

3.2 SLE 合并妊娠的母婴结局

目前根据文献报道［2-3］，SLE 合并妊娠会增加剖宫产率，增加流产、死胎、早产、IUGR、子痫前期、高血压、胎儿宫内窘迫、新生儿窒息等不良妊娠结局的风险。本研究发现胎儿丢失、早产、IUGR、子痫前期、活动性狼疮肾炎在活动组发生率明显高于稳定组，差异有统计学意义（P＜0.05），胎儿窘迫、新生儿窒息、新生儿狼疮的发生率，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。目前SLE患者妊娠丢失率报道不一，妊娠丢失的原因主要为早中孕自然流产、胎死宫内、因病情严重治疗性流产或引产。我国的一项单中心回顾性研究中妊娠丢失率为11.1%［9］，Wu 等［10］研究报道SLE 合并妊娠的胎儿丢失率11.2%，本研究中妊娠丢失率为9.47%（9/95），其中孕前病情稳定计划妊娠者妊娠丢失率3.85%（3/78），我国一项多中心的回顾性研究报道孕前病情稳定计划妊娠者妊娠丢失率为4.9%［7］。Wu等［10］研究报道SLE合并妊娠早产发生率28.7%，本研究早产发生率23.16%（22/95），尹玉竹等［11］2012 年回顾性分析SLE 患者子痫前期发生率11%，本研究子痫前期发生率9.47%（9/95），土耳其的一项研究［12］报道SLE 合并妊娠子痫前期发生率为9.2%，Jakobsen 等［13］研究发现SLE 合并妊娠子痫前期发生率8.3%，既往报道［14］有近30%SLE 患者的胎儿出现宫内发育迟缓（IUGR），本研究中IUGR 发生率28.42%，说明随着对SLE 诊治水平的提高，尤其是国内外出台了SLE 患者围产期管理相关诊治指南后，我院SLE患者早产、子痫前期、IUGR 等不良妊娠结局呈下降趋势。

3.3 SLE合并妊娠的不良妊娠结局相关危险因素

既往SLE 合并妊娠的不良妊娠结局已经被广泛研究，目前研究人员把对于SLE 合并妊娠的研究重点放在对临床和血清学指标预测母体和胎儿并发症的预测上，但是由于对于不良妊娠结局定义及研究方法不同，SLE 患者母体及围产儿的并发症的诊断不一，SLE 患者不良妊娠结局的患病率及预测因素分析存在一定程度的难度。Larosa等［15］发现活动性狼疮性肾炎和aPL 阳性是不良妊娠结局的危险因素，Palma dos Reis 等［16］发现患者年龄和aPL 阳性是妊娠胎儿丢失的危险因素，肾脏损害和SLE 疾病活动度是IUGR 发生的危险因素，本研究中SLE 合并妊娠疾病活动组较稳定组妊娠丢失、早产、IUGR、子痫前期发生率较高，两组相比差异有统计学意义（P＜0.05），本文将其作为不良妊娠结局，将妊娠初发、孕前SLE 病情不清非计划妊娠、此次妊娠活动性狼疮肾炎、血小板减少、低补体血症、aPL 阳性、抗SSA 和抗SSB 抗体阳性作为变量分析不良妊娠结局的相关危险因素。用单因素logistic 回归分析显示孕前SLE 病情不清非计划妊娠、此次妊娠发生活动性狼疮肾炎、低补体血症、aPL 阳性、抗SSA 和抗SSB 抗体阳性均为不良妊娠结局的相关危险因素（P＜0.05）。另外将单因素分析有意义（P＜0.05）的因素作为协变量，进行用多因素逐步logistic 回归分析，结果显示孕前SLE 病情不清非计划妊娠、此次妊娠活动性狼疮肾炎、aPL 阳性、抗SSA阳性是不良妊娠结局的独立危险因素（P＜0.05），说明孕前SLE 病情不清非计划妊娠、此次妊娠活动性狼疮肾炎、aPL 阳性、抗SSA 阳性与不良妊娠结局密切相关。

综上所述，孕期SLE 病情活动增加胎儿丢失、早产、IUGR、子痫前期、活动性狼疮肾炎的发生率，寻找临床和血清学指标预测SLE 患者不良妊娠结局有着重要的临床意义。孕期SLE 病情活动后临床处理对于母儿预后起重要作用，本文不足之处是未对病情活动后的临床处理加以分析。SLE 患者妊娠时机的选择对孕期疾病活动情况至关重要，应该在疾病稳定期进行计划妊娠，孕期应由产科、风湿免疫科、新生儿科等多学科进行全面的围产期管理，以改善母婴预后。