胃底腺型腺癌2例并文献复习

傅 静，杨旭丹，李 娟，王 雷，胡 晓，刘 翔，朱 鸿，徐 钢

胃底腺型腺癌(gastric adenocarcinoma of the fundic gland type, GA-FG)最早于2007年由Tsukamoto等[1]报道。2010年Ueyama等[2]提出将GA-FG(主细胞为主型)作为一种新的胃腺癌亚型。目前文献多为个案报道，病理医师对GA-FG缺乏深入认识。本文回顾性分析2例GA-FG的临床病理学特征、诊断及鉴别诊断，旨在提高对其认识水平。

1 材料与方法

1.1 材料回顾性分析2016年10月～2019年4月四川省人民医院病理科存档的1 845例胃癌标本，其中2例确诊为GA-FG。例1男性，68岁，因上腹不适行胃镜检查，发现胃底部有一直径约1.5 cm的浅表隆起型病变，边界清楚，血管密度增高，考虑累及黏膜下浅层的肿瘤性病变(图1)。患者行胃镜黏膜下剥除术(endoscopic submucosal dissection, ESD)。例2女性，55岁，因上腹胀行胃镜检查，发现胃底部新生物，活检提示腺癌，遂转入我院进一步治疗。患者行近端胃大部切除+D2淋巴结清扫术。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，石蜡包埋，常规脱水、切片，行HE及免疫组化EnVision两步法染色。所用一抗包括CK、MUC6、MUC5AC、MUC2、CD10、desmin、CD34、D2-40、p53、β-catenin、HP、Ki-67，均购自福州迈新公司。一抗Pepsinogen-Ⅰ、H+/K+-ATPase均购自Abcam公司。

2 结果

2.1 眼观例1：送检ESD标本，黏膜中央见一浅表隆起型(0～Ⅱa型)病变，边界清楚，大小0.5 cm×0.5 cm×0.2 cm，切面质中。例2：送检近端胃大部切除标本，胃底部部分胃壁稍增厚隆起(0～Ⅱa+b型)，黏膜颜色较周围略浅，病变大小1.0 cm×1.0 cm×0.2 cm，切面质中。

2.2 镜检低倍镜下肿瘤呈浸润性生长，与周围组织分界欠清，表面覆盖正常的小凹上皮细胞(图2、3)。肿瘤由不规则分枝状腺体构成，腺体间相互融合，迷路状，呈一种连续不断的形态，即所谓的“无尽的腺体”模式，局灶见筛状结构，部分腺体扩张(图4)。高倍镜下见肿瘤细胞有两种类型，一种类似主细胞，细胞柱状，胞质稍嗜碱性，核位于基底。另一种类似壁细胞，细胞三角形或卵圆形，胞质嗜酸性，核位于中央。例1两种细胞混合存在，壁细胞约占肿瘤细胞的40%(图5)。例2以主细胞为主，见少量壁细胞，约占10%。瘤细胞轻度异型，核稍增大，偶见小核仁，未见确切核分裂象。2例肿瘤均穿透黏膜肌层，浸润至黏膜下层。2例均可见间质少量淋巴细胞浸润及轻度纤维间质反应。未见淋巴管及血管侵犯，未见肿瘤性坏死。周围胃黏膜未见萎缩性胃炎改变。例2淋巴结无癌转移。

2.3 免疫表型2例瘤细胞MUC6均呈弥漫强阳性，例1 Pepsinogen-Ⅰ和H+/K+-ATPase可见不同瘤细胞阳性，例2 Pepsinogen-Ⅰ呈强阳性(图6)，H+/K+-ATPase呈灶性弱阳性。免疫表型均支持肿瘤胃底腺来源。2例MUC2、MUC5AC和CD10均阴性，p53呈野生型，β-catenin呈细胞核阴性。Ki-67增殖指数分别约为15%和10%。2例幽门螺杆菌染色均未查见幽门螺杆菌。

2.4 病理诊断2例均确诊为胃底腺型腺癌。

2.5 随访2例患者术后分别随访12个月和2个月，均无瘤生存。

3 讨论

胃癌的发生与多因素相关，其中慢性幽门螺杆菌感染、黏膜萎缩及腺体肠化与胃癌的发生密切相关[3]。本组2例均未检测到幽门螺杆菌感染及周围黏膜萎缩性改变，与大多数文献报道一致[2,4]，提示幽门螺杆菌感染与GA-FG的发生无明显相关性。

①②③④⑤⑥

图1例1普通白光内镜下局部放大，见黏膜下肿瘤样隆起病变，周围黏膜无萎缩改变图2例2肿瘤表面被覆正常小凹上皮，灶性腺体扩张图3例1肿瘤与周围组织分界欠清，浸润黏膜下层图4例2 肿瘤腺体不规则分枝，相互吻合，形成筛状结构图5例1见较多胞质嗜酸性的壁细胞图6例2 大部分瘤细胞Pepsinogen-Ⅰ呈强阳性，提示其主细胞分化

GA-FG的大多数报道来自日本，偶尔有其他人群的报道[5-7]。原因尚不清楚，可能与胃癌发病率高及大范围的对人群进行胃癌筛查有关[8]。

Benedict等[4]回顾性分析文献报道的111例GA-FG，发现患者多为老年人，平均年龄66岁。男性多于女性，男 ∶女约为2.2 ∶1。GA-FG绝大多数发生于胃的中上部，以胃上1/3居多。通常情况下，肿瘤体积小，平均约1 cm。内镜下可呈类似黏膜下肿瘤隆起，也可呈平坦或凹陷改变。黏膜褪色或发白，表面伴随分枝状血管影。周围黏膜无萎缩或肠化改变[9]。

GA-FG组织学表现为分化好的腺癌，表面被覆正常的小凹上皮细胞。肿瘤腺体不规则分枝状，相互吻合呈迷路样，呈“无尽的腺体”模式，偶尔可见腺体内折和筛状结构[4]。肿瘤坏死罕见。瘤细胞类似正常胃底腺细胞，包括主细胞和壁细胞，偶尔可见卷入或化生的颈黏液细胞。通常按细胞类型和比例不同将GA-FG分为主细胞为主型，壁细胞为主型及混合型[2]。在HE染色下，根据形态特征可以识别主细胞和壁细胞。本组例1为混合型，例2为主细胞为主型。例1壁细胞丰富，约占瘤细胞的40%。文献报道的病例多为主细胞为主型，与例2类似。免疫组化标记Pepsinogen-Ⅰ和H+/K+-ATPase分别在主细胞和壁细胞表达。GA-FG中肿瘤细胞MUC6呈弥漫强阳性，小凹上皮标记MUC5AC，肠型上皮标记MUC2及CD10均阴性。Ki-67增殖指数通常较低。本组2例Ki-67指数分别约为15%和10%，高于多数文献所报道的5%[4]。

GA-FG需与胃底腺息肉、幽门腺腺瘤、神经内分泌瘤1级及某些高分化胃腺癌鉴别。GA-FG细胞类似正常胃底腺细胞，异型性不显著，但腺体有明显结构异型性，浸润性生长方式以及胃底腺分化标记的表达，可与其他良性和恶性病变鉴别。

有关GA-FG的分子改变研究较少，可能与WNT-β-catenin信号通路或ERK1/2 MAPK通路的激活相关[10]。Nomura等[11]的一项研究发现26例GA-FG中22例存在β-catenin核阳性。Kushima等[12]发现GA-FG和幽门腺腺瘤出现频繁的GNAS突变。本组2例未行基因检测，免疫组化标记p53为野生型，β-catenin呈细胞核阴性。

文献报道的GA-FG绝大多数为早期病变，肿瘤位于黏膜固有层或浸润黏膜下层，脉管侵犯少见，进展及转移罕见[4]。本组2例病变均浸润黏膜下层，无脉管侵犯。基于GA-FG侵袭性较低的生物学行为，Singhi等[5]提出将其归为良性，命名为泌酸腺息肉/腺瘤。文献报道有病例在肿瘤进展期间转变为高度恶性肿瘤[13]。1例未经治疗的GA-FG在10年后转变为高侵袭性胃型腺癌，并出现淋巴结转移[14]。这2例肿瘤均累及黏膜小凹上皮，提示可能与侵袭性增加有相关性。WHO(2019)消化系统肿瘤分类中正式将GA-FG纳入胃腺癌亚型之一。对于未浸润黏膜下层的前驱病变，则定义为泌酸腺腺瘤(oxyntic gland adenoma, OGA)[15]。

对于浸润不超过浅表黏膜下层的GA-FG，可以通过局部胃切除或ESD进行治疗，当出现更深部浸润或怀疑淋巴结有转移时可采用胃大部切除+淋巴结清扫术[4]。本组例1行ESD治疗，例2行近端胃大部切除+D2淋巴结清扫术。2例术后均无瘤生存。

本组例1可见较多壁细胞，为主细胞-壁细胞混合型，文献报道的病例几乎均为主细胞为主型[4]，这类亚型的临床病理及预后等是否有特殊性尚需深入探讨。

(本文承蒙山东大学第二医院周成军教授的指导，特此致谢！)。