醋酸甲地孕酮联合他莫昔芬治疗子宫内膜癌的疗效及其对血清TSGF、PRL、HE4的影响

高天明，付 强，丛丽莉，崔晨丽，柳 青

子宫内膜癌是女性生殖系统疾病中最为常见的恶性肿瘤之一，当前，该疾病的发病率和死亡率在世界范围内呈现出持续的增长趋势[1]，且发病逐渐趋于年轻化[2]，严重危害广大女性患者的身心健康。目前，子宫内膜癌的临床治疗以手术和放化疗为主，取得了显著效果[3]。醋酸甲地孕酮(MA)可结合雌激素受体，从而阻断其与雌激素结合，进而抑制子宫内膜癌细胞增殖、转移。他莫昔芬(TAM)可促进孕激素受体表达，增强孕激素临床效果[4]。有研究发现[3，5]，血清恶性肿瘤特异性生长因子(TSGF)、泌乳素(PRL)、人附睾分泌蛋白(HE4)水平与子宫内膜癌的发病与发展密切相关。本研究旨在探讨醋酸甲地孕酮联合他莫昔芬治疗子宫内膜癌的疗效及其对血清TSGF、PRL、HE4的影响。

1 对象与方法

1.1 对象 选择大连大学附属中山医院妇产科2018年3-12月收治的105例子宫内膜癌患者，随机分成两组。纳入标准：(1)经B超检查及病理诊断确诊为子宫内膜癌；(2)血常规、肝肾功能均正常，无醋酸甲地孕酮及他莫昔芬禁忌证；(3)患者及家属签署知情同意书。排除标准：(1)入组前3个月内接受过雌激素或其他药物治疗；(2)心、肝、肾等重要脏器严重功能障碍；(3)合并其他恶性肿瘤；(4)合并心脑肺肾慢性疾病及糖尿病等疾病；(5)依从性及耐受度较差，有药物滥用史。两组患者年龄、病程、基础疾病、绝经状态、病理类型、FIGO分期等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05，表1)，具有可比性。本研究经大连大学附属中山医院伦理委员会审批。

指标对照组(n=50)观察组(n=55)χ2/tP年龄(岁)36.4±5.837.3±6.40.7520.454病程(月)13.8±6.315.3±5.71.2810.203无生育史(n;%)43(86.0)47(85.5)0.0820.936多囊卵巢综合征(n;%)18(36.0)18(32.7)0.1250.724原发性不孕(n;%)10(20.0)11(20.0)0.0001.000肥胖(n;%)3(6.0)5(9.1)0.0980.820绝经前(n;%)16(32.0)17(30.9)0.0890.904绝经后(n;%)34(68.0)38(69.1)腺癌(n;%)25(50.0)28(50.9)0.0740.926透明细胞癌(n;%)10(20.0)11(20.0)腺鳞癌(n;%)15(30.0)16(29.1)Ⅲ期(n;%)35(70.0)41(74.5)0.2710.603Ⅳ期(n;%)15(30.0)14(25.5)无淋巴结转移(n;%)24(48.0)27(49.1)0.0850.911肌层浸润≤1/2(n;%)33(66.0)37(67.3)0.910.890

1.2 治疗方法 两组患者均按体表面积给予紫杉醇(华北制药股份有限公司，国药准字H20084439)加顺铂(齐鲁制药有限公司，国药准字H37021358)基础治疗，第1天、第8天，紫杉醇80 mg/m2；第1～3天，顺铂40 mg，共进行4次化疗。同时，对照组给予口服醋酸甲地孕酮片(上海信谊天平药业有限公司，国药准字H20053712)，80 mg/次，2次/d，持续服用12周；观察组在对照组治疗基础上给予口服枸橼酸他莫昔芬片(上海复旦复华药业有限公司，国药准字H31021545)，20 mg/次，2次/d，持续服用12周。

1.3 观察指标 (1)临床治疗效果：根据实体瘤的疗效评价标准(RECIST1.1)评估近期疗效：完全缓解(CR)，肿瘤病灶完全消失且持续≥4周，未出现新病灶；部分缓解(PR)，肿瘤两径乘积缩小≥50%，且持续≥4周，未出现新病灶；稳定(SD)，肿瘤两径乘积缩小<50%或增大<25%，且持续≥4周，未出现新病灶；进展(PD)，肿瘤两径乘积增加≥25%，或有新病灶出现。有效率(RR) =CR+PR，临床获益率(CBR)=(CR+PR+SD)[5，6]。(2)根据按国际通用不良反应标准3.0版[7]评估治疗后不良反应发生情况。(3)血清TSGF、PRL、HE4水平：收集所有患者治疗前及治疗12周后清晨空腹血液于含乙二胺四乙酸离心管中，高速离心5 min，取上清。采用酶联免疫吸附试验(ELISA法)检测血清中TSGF、PRL、HE4含量，TSGF、PRL、HE4检测试剂盒均购自美国eBscience公司，由经验丰富的病理医师检验，且完全按试剂盒说明书操作。

2 结 果

2.1 近期疗效 治疗12周后，对照组有效率为42.00%，临床获益率为68.00%；观察组有效率为65.45%，临床获益率为85.45%；两组治疗有效率及临床获益率比较，差异均有统计学意义(P<0.05，表2)。

表2 两组子宫内膜癌患者近期临床疗效比较 (n；%)

2.2 血清TSGF、PRL、HE4表达水平 接受治疗前，两组血清TSGF、PRL、HE4表达水平均无统计学差异。接受12周治疗后，两组血清TSGF、PRL、HE4表达水平较治疗前均明显降低，差异有统计学意义(P<0.01)；观察组血清TSGF、PRL、HE4表达水平均明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，表3)。

指标例数TSGF(U/L)PRL(ng/ml)HE4(pmol/L)观察组55 治疗前89.92±14.6933.58±6.58185.84±44.83 治疗后42.74±4.08①②16.28±3.75①②89.83±25.35①②对照组50 治疗前89.32±13.7432.86±7.72186.68±42.74 治疗后56.63±9.62①23.74±6.82①120.53±26.84①

注：与治疗前比较，①P<0.05；与对照组比较，②P<0.05

2.3 不良反应 治疗过程中，观察组不良反应发生率明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05，表4)。

表4 两组子宫内膜癌患者不良反应发生情况比较 (n；%)

3 讨 论

子宫内膜癌起病隐袭，多数患者在确诊时已处于中晚期，增加了治疗难度[6，7]。目前，子宫内膜癌的治疗以手术治疗为主，但对于存在手术禁忌证或由于其他原因拒绝手术的患者而言，需要进行药物治疗以控制疾病的进展，寻找更有效的药物治疗方式对临床治疗子宫内膜癌有着重大的意义[8-9]。醋酸甲地孕酮可有效调节垂体促性腺激素分泌功能，抑制雌激素分泌，同时竞争性结合子宫内膜癌患者雌激素受体，使其不能正常与雌激素结合，从而阻断其活性，发挥抑制子宫内膜瘤细胞增殖扩散作用。

本研究结果显示，治疗12周后，对照组有效率为42.00%，临床获益率为68.00%；观察组有效率为65.45%，临床获益率为85.45%；两组治疗有效率及临床获益率的差异存在统计学意义。提示子宫内膜癌联合他莫昔芬后，有助于提高临床疗效。同时，本研究不良反应检测发现，治疗过程中观察组不良反应发生率明显低于对照组。进一步说明醋酸甲地孕酮联合他莫昔芬安全性高，且能降低不良反应发生率。

近年来，诸多研究证实，肿瘤血管生成参与子宫内膜癌发生发展过程，与子宫内膜癌密切相关[10]。而子宫内膜癌患者癌旁毛细血管大量增生，与多种生长因子有关。TSGF为肿瘤细胞分泌的多肽类物质。研究证实，通过检测血清TSGF对诸多恶性肿瘤的早期诊断具有重要的诊断价值[11]。虞斌等[12]发现，子宫内膜癌患者血清TSGF含量及阳性率明显升高，与病理分级及临床期别有一定关系，血清TSGF检测对子宫内膜癌具有一定的诊断价值。

PRL为垂体泌乳细胞分泌的一种激素，具有促进乳腺分泌乳汁的生理作用[13，14]。陈欢欢等[15]发现，子宫内膜癌患者血清PRL异常增高，给予化疗后，血清PRL明显降低。HE4在多种妇科恶性肿瘤患者血清中异常高表达，为预测肿瘤复发的重要生物标记物之一[16]。Angioli等[17]指出，血清HE4水平可作为子宫内膜癌早期诊断指标。本研究结果显示，接受12周治疗后，两组患者血清TSGF、PRL、HE4表达水平较治疗前均明显降低，两组间比较发现，观察组患者血清TSGF、PRL、HE4表达水平明显低于对照组。提示醋酸甲地孕酮联合他莫昔芬较单纯使用醋酸甲地孕酮对患者血清TSGF、PRL、HE4表达水平具有更好的抑制作用。可推测，子宫内膜癌患者单纯服用醋酸甲地孕酮时，因对孕激素受体降调节，促进了肿瘤细胞的生长，而他莫昔芬具有增强孕激素受体活性作用，促进醋酸甲地孕酮疗效。

TSGF与HE4在肿瘤细胞生成、增殖、凋亡过程中，被释放至外周血液，本研究表明，子宫内膜癌服用醋酸甲地孕酮联合他莫昔芬后，TSGF、HE4水平明显降低，提示醋酸甲地孕酮联合他莫昔芬对肿瘤细胞的生成与增殖有明显的抑制作用。同时，服药后子宫内膜癌血清PRL水平呈明显降低，已有研究证实PRL水平的异常增高与乳腺癌、垂体泌乳素瘤、宫颈癌等肿瘤的发生、发展密切相关，且与血管生成作用密切相关，说明醋酸甲地孕酮联合他莫昔芬对子宫内膜癌细胞的血管生成有一定的抑制作用[18]。由此推断，醋酸甲地孕酮联合他莫昔芬可能是通过抑制子宫内膜癌细胞的血管生成、降低肿瘤细胞运动活力发挥临床疗效，且能够降低患者血清TSGF、PRL、HE4水平，但其具体作用机制仍有待进一步研究。

综上所述，醋酸甲地孕酮联合他莫昔芬有助于提高紫杉醇联合顺铂对子宫内膜癌的治疗效果，其发挥临床疗效可能与血清TSGF、PRL、HE4的表达有关。