二甲双胍治疗非酒精性脂肪性肝病合并2型糖尿病的系统评价Δ

刘艳秋，王重娟，朱 着，李仲昆

(昆明市延安医院/昆明医科大学附属延安医院药学部，云南 昆明 650051)

非酒精性脂肪性肝病是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征[1]。二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线药物，参与脂代谢，改善胰岛素抵抗。2型糖尿病人群中，非酒精性脂肪性肝病患病率约为50%[2]；发病机制可能与代谢综合征、血脂紊乱和胰岛素抵抗等因素密切相关[3-5]。临床上有许多使用二甲双胍治疗非酒精性脂肪性肝病(non alcoholic fatty liver disease，NAFLD)合并2型糖尿病的研究，但对其治疗有效性的结论存在争议。本研究旨在评估二甲双胍治疗NAFLD合并2型糖尿病的风险和效益，对二甲双胍干预NAFLD的有效性和安全性提供循证证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：二甲双胍治疗NAFLD合并2型糖尿病相关的临床随机对照试验；包括随机方法不完全正确的临床对照试验。

1.1.2 研究对象：成人NAFLD合并2型糖尿病患者；年龄18～80岁；无论是否诊断为非酒精性脂肪性肝炎；无论是否合并其他疾病；性别不限，种族不限。

1.1.3 干预措施：二甲双胍组干预措施为使用二甲双胍治疗，伴或不伴生活方式干预；对照组干预措施为使用安慰剂或空白对照(未用药组)或其他药物治疗(其他药物组)，伴或不伴生活方式干预；给药方式、剂量及疗程不限。

1.1.4 结局指标：(1)主要结局指标，包括病死率[短期病死率(<1年)、中期病死率(1～5年)和长期病死率(>5年)]、肝细胞癌发生率、肝硬化发生率和严重不良反应发生率。(2)次要结局指标，包括肝脏组织学变化、不良反应发生情况和体重指数(BMI)。

1.1.5 排除标准：二甲双胍与其他药物联合治疗的研究；使用任何药物治疗后再使用二甲双胍的研究；研究人群中包括妊娠或哺乳期妇女；研究人群中包含<18岁的患者；摘要、综述或译文；相同人群的重复研究资料或重复发表的研究结果，择一纳入。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、the Cochrane Library、EMBase、中国知网、万方数据库及维普数据库等数据库，检索时限为建库至2017年12月。中文检索词包括“非酒精性脂肪性肝病”“二甲双胍”“格华止”和“糖尿病”等；英文检索词包括“metformin”“Non-alcoholic Fatty Liver Disease”“NAFLD”和“diabetes mellitus”等。

1.3 资料提取与方法学质量评价

由2名研究人员按照纳入、排除标准分别检索、提取相关资料和进行方法学质量评价，分别完成后相互核对，有不同意见时讨论解决。采用Cochrane协作网推荐的随机对照试验偏倚风险评价工具，对纳入研究进行方法学质量评价，帮助分析其结果的真实性[6-7]。主要包括7个方面，即随机序列的产生，分配隐藏，对受试者和干预者实施盲法，结果实施盲法，失访、退出或丢失，是否存在选择性报道结果以及研究中各组患者的性别、年龄、伴发疾病、病程和疾病严重程度等基线情况是否相似。

1.4 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件对资料进行统计分析，按原文描述结果提取，对可以合并分析的指标进行Meta分析，二分类数据提取事件发生例数与受试者总例数，连续型变量提取均数及标准差；主要结局指标不属于以上2类及不能合并分析的则做描述性分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程与结果

共检索到1 720篇文献；导入文献管理软件EndNote去除重复文献666篇；随后逐个阅读文献标题和摘要，去除明显不相关的文献940篇；对剩余114篇文献进行全文检索，按照纳入、排除标准进行筛选，最终纳入15篇文献[8-22]。

2.2 纳入文献的基本特征

纳入的15篇文献[8-22]均为正式发表文献，包括10篇中文文献，5篇英文文献，发表时间为2006—2017年；涉及1 306名患者，1篇文献[18]纳入日本患者，2篇文献[19-20]纳入土耳其患者，其余文献均纳入中国患者；1篇文献[18]为多中心研究，其余均为单中心研究；女性患者所占比例为30%～74%；除1篇文献[19]外，其余文献均伴随生活方式干预；二甲双胍组均采用二甲双胍进行干预；6篇文献[11，13，15-16，18，20]中对照组未用药，其余文献中对照组所用药物包括沙格列汀、吡格列酮、艾塞那肽及多烯磷脂酰胆碱，见表1。

2.3 纳入文献的方法学质量评价

纳入的15篇文献[8-22]中，6篇文献[8-9，11-12，18，22]采用计算机随机分组，评价为“低风险”，1篇文献[15]按照患者意愿分组，评价为“高风险”，其余文献提及随机但未具体描述；2篇文献[18-19]为开放性研究，评价为“高风险”，其余文献未描述；1篇文献[8]双盲、安慰剂对照评价为“低风险”，11篇文献[9-11，13-16，18-19，21-22]可以被破盲，评价为“高风险”，其余文献未描述；8篇文献[8，12，17-22]结果不受盲法影响，评价为“高风险”，其余文献未描述；9篇文献[9，14-19，21-22]报告患者失访或退出，但未做意向性分析，评价为“高风险”，1篇文献[8]没有失访，评价为“低风险”，其余文献未描述；2篇文献[18，22]提供了计划书，评价为“低风险”，其余文献未描述；9篇文献[9-11，13-14，17，20-22]比较了患者纳入指标的基线情况，均无显著性差异，评价为“低风险”，2篇文献[18-19]中患者基线水平存在差异，评价为“高风险”，其余文献未描述。纳入研究的偏倚风险评估见图1—2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 病死率：没有研究以病死率为观察指标进行研究，所有文献均无患者死亡的报告。

2.4.2 肝移植需求率：没有研究以肝移植需求率为观察指标进行研究，所有文献均无患者肝移植需求情况方面的报告。

2.4.3 肝细胞癌发生率：没有研究以肝细胞癌发生率为观察指标进行研究，所有文献均无患者肝细胞癌发生情况方面的报告。

表1 纳入文献的基本特征

图1 纳入研究的偏倚风险图

图2 纳入研究的偏倚风险条形图

2.4.4 肝脏组织学改善情况：仅Omer等[19]的研究进行了肝组织学检查，该研究中对35例患者进行了肝脏二次活检，结果提示，二甲双胍组患者的NAFLD活动度积分无明显变化；对患者随访活检检查结果提示,对肝纤维化未发现有显著影响。

2.4.5 不良反应发生率：12篇文献[8-11,14-21]报告了不良反应发生情况，二甲双胍组共549例患者，在观察期内无严重不良反应发生的报告，12例因不良反应退出试验，其余35例可耐受完成研究；报告的不良反应多为消化道反应，包括恶心、呕吐、腹胀及腹泻等，其他还包括低血糖、口中金属味等。将上述研究按照对照组是否用药分为未用药组[11，15-16，18，20]、其他药物组[8-10，14，17，19，21]2个亚组。(1)未用药组亚组，各研究间无统计学异质性(χ2=0.66，P=0.88，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，二甲双胍组患者的不良反应发生率明显高于未用药组，差异有统计学意义(OR=14.09，95%CI=3.27～60.72，P<0.001)，见图3。(2)其他药物组亚组，各研究间无统计学异质性(χ2=1.38，P=0.93，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，二甲双胍组患者的不良反应发生率明显高于其他药物组，差异有统计学意义(OR=3.64，95%CI=1.54～8.61，P<0.001)，见图3。敏感性分析结果显示，Meta分析的结果稳定。

2.4.6 BMI：10篇文献[9，11，13-17，19，21-22]报告了BMI，按照对照组是否用药分为未用药组[11，13，15-16，21]、其他药物组[9，14，17，19，22]2个亚组。(1)未用药组亚组。各研究间无统计学异质性(χ2=6.13，P=0.19，I2=35%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗后，二甲双胍组患者的BMI明显低于未用药组，差异有统计学意义(MD=-2.07，95%CI=-2.54～-1.60，P<0.000 1)，提示二甲双胍可以降低NAFLD合并2型糖尿病患者的BMI，见图4。(2)其他药物组亚组。各研究间存在一定临床异质性及统计学异质性，故未进行统计量合并，仅做一般描述。结果显示，在降低BMI的效果方面，艾塞那肽优于二甲双胍，二甲双胍优于多烯磷脂酰胆碱、格列齐特，见图5。艾塞那肽属于胰高血糖素样肽1受体激动剂，用于2型糖尿病患者，在控制血糖的同时能持续降低体质量，且与患者基线BMI呈正性相关，在超重和肥胖患者中降低体质量的效果更显著[23]。有研究结果显示，对于降低2型糖尿病患者的BMI，艾塞那肽的效果优于二甲双胍[24]。

3 讨论

导致NAFLD患者死亡的主要原因包括心血管系统疾病、恶性肿瘤、肝病相关死亡以及感染，但本研究纳入的文献中，没有关于二甲双胍治疗NAFLD患者的病死率、肝移植需求率和肝细胞癌发生率等的报告，可能与NAFLD进展缓慢，大部分研究时间不长有关。肥胖是NAFLD的独立危险因素[25]。二甲双胍可以降低NAFLD合并2型糖尿病患者的BMI，这可能对疾病有益。报告了不良反应的12篇文献中，549例接受二甲双胍治疗的患者在观察期内没有严重的药品不良反应发生，所报告的不良反应以胃肠道反应为主，大部分患者可以耐受。但基于随机对照试验的系统评价对安全性方面的效力不足，临床使用二甲双胍时仍需定期监测相关指标，特别是在长期使用以及患者存在联合用药时应加强监护，及早发现、识别并处理药品不良反应。

图3 二甲双胍组与对照组患者不良反应发生率比较的Meta分析森林图

图4 二甲双胍组与未用药组患者BMI比较的Meta分析森林图

图5 二甲双胍与其他药物组患者BMI比较的Meta分析森林图

本研究在检索过程中仅纳入了以中文及英文发表的文献，对于部分数据有缺失的文献没有联系到作者索取原始数据等，都可能导致本次系统评价存在一定缺陷。本研究收集了国内外二甲双胍治疗NAFLD合并2型糖尿病的随机对照研究文献15篇，纳入文献的质量参差不齐，大部分中文文献没有报告研究对象纳入流程，大部分文献研究对象基线水平是否具有可比性不清楚；文献普遍没有进行隐蔽分组，不能有效防止选择偏倚，还存在实施偏倚、减员偏倚及部分测量偏倚；绝大部分文献均未提及样本量的估算，而近50%的文献纳入样本量过少，可重复性差，增加了对结果可靠性的影响；各项研究纳入的患者中大部分通过超声诊断，这对于轻度NAFLD不敏感，同时不能确定其严重程度。今后的研究中应进一步细化研究对象的纳入、排除标准，对纳入基线情况相似的患者进行比较，以减少选择偏倚。另外，药物治疗的剂量、疗程不同，大部分患者接受生活方式干预，但饮食结构、运动量等没有明确的标准，依从性如何不便判断，因此，生活方式的干预效力较难统一及比较，这些不足都可导致异质性产生。

目前，大部分研究用药时间较短，均在1年内，也没有在结束药物干预后进行更长时间随访，仅对短期疗效进行了研究，未对药物干预后的远期总体病死率、肝移植需求情况和肝细胞癌发生率等进行研究与报告。部分研究排除了肝功能失代偿、氨基转移酶显著升高和血糖水平较高的患者，不能反映部分NAFLD患者的真实治疗情况。本研究中未纳入联合用药的文献，没有提供二甲双胍与其他药物联合治疗的有效性、安全性是否优于单独用药的证据。目前的研究证据尚不能确定二甲双胍是否能延缓NAFLD合并2型糖尿病患者的疾病进展，BMI的降低可能对患者有益。

今后的研究中，随机对照试验应注意采用正确的随机方法和充分随机，对分配进行隐藏，并保证两组受试者基线可比性，提高方法学质量；同时，在报告中对试验设计、实施过程和结果等进行完整而准确的描述，才能更好地对研究进行质量评价，为患者的治疗提供良好证据。可以按照CONSORT声明[26]规范报告随机对照试验，提高报告质量。