比阿培南联合莫西沙星对老年重症肺炎患者炎性指标及不良反应的影响

龚 敬，陆 伟，史 刚，张肖难，刘 丽

(安徽医科大学附属宿州医院/安徽省宿州市立医院重症医学科，安徽 宿州 234000)

肺炎是严重威胁人类健康的重要疾病，尤以重症肺炎(Severe pneumonia，SP)病死率高[1]。老年群体随年龄增长，机体各项生理机能衰退，致病菌易感性升高，成为SP高发群体，给社会及家庭带来沉重精神、经济负担。近年随着对SP局部及全身炎症反应的研究深入，临床逐渐认识到SP发病发展并未完全因细菌毒素直接损伤所致，还与致病菌感染诱发机体T淋巴细胞异常活化、增殖及炎性反应关系密切[2]。比阿培南、莫西沙星均为临床常用抗感染药物，前者可通过强效抑制细菌细胞壁合成而发挥抗菌作用，后者是人工合成喹诺酮类抗菌药，能通过干扰Ⅱ、Ⅳ拓扑异构酶活性，控制DNA拓扑及复制、修复、转录等过程，发挥抗菌活性，但二者联合应用效果如何，相关临床报道仍较少。为进一步提高SP治疗效果，本研究旨在从炎症反应、用药安全性及T淋巴细胞亚群分子表达等方面探究比阿培南联合莫西沙星治疗效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料:回顾性选取2016年6月至2019年7月我院老年SP患者81例，按治疗方案不同分为3组，各27例。①均符合SP诊断标准[3]；②年龄≥60岁；③入组前未经相关治疗；呼吸频率>30次/min；④PaO2/FiO2<250mmHg；⑤胸部X线示病变累及多肺叶或双肺。排除标准：①近期(1周内)存在抗生素应用史；②伴严重全身性病变急性期者；③存在恶性肿瘤疾病者；肺结核者；④合并其他感染性疾病者；精神异常者；⑤本研究药物禁忌者。3组性别、年龄、体质量指数、基础疾病、病程、临床肺部感染(CPIS)评分、急性生理和慢性健康(APACHE-Ⅱ)评分等基础资料均衡可比(P>0.05)，见表1。

表1 两组临床资料对比

1.2 方 法

1.2.1 治疗方法:3组均实施常规治疗，包括对症支持治疗、镇静、液体复苏治疗、支气管扩张、营养支持、祛痰、机械通气、免疫调节等措施。①观察组予以比阿培南(南京正大天晴药业股份有限公司，国药准字H20080743)联合莫西沙星(南京优科制药有限公司，国药准字H20130039)治疗：0.3g比阿培南+100mL氯化钠注射液(0.9%)，静滴，3次/d；0.4g莫西沙星+250mL氯化钠注射液(0.9%)，静滴，1次/d。②对照1组予以比阿培南治疗，对照2组予以莫西沙星治疗，用法用量同观察组。均持续给药7d为一个疗程，连续治疗2个疗程观察效果。治疗过程中注意观察、记录生命体征、痰液、血氧饱和度变化。

1.2.2 检测方法:①炎性因子检测：非抗凝真空管取肘静脉血2mL，离心9min(半径8cm，转速3500r/min)，取血清，置液氮保存待测。以全自动酶标仪测降钙素原(PCT)、采用全自动五分类血液细胞仪测定WBC水平，采用免疫比浊法测定hs-CRP水平。②T淋巴细胞亚群分子水平检测：以肝素抗凝管取肘静脉血8mL，分装a、b、c、d 4个EDTA-K3抗凝管内，分别加5μl单克隆抗体，室温孵育20min；加1mL FACS溶解液，混旋器混匀，置暗处室温孵育10min，离心5min(1000r/min)，去上清液，留残液50μl，加入2mL PBS洗涤，混旋器混匀，离心5min(1000r/min)，去上清液，加500μl PBS混匀，以全自动流式细胞仪(杭州艾森生物有限公司，NovoCyte D1041型)测CD3、CD4、CD8 水平。③病原菌检测：以纤维支气管镜经人工气道直视下深入脓性分泌物部取1～3mL痰液置无菌密闭容器即刻送检，分别接种于羊血平板、麦康凯平板、巧克力平板，置普通温箱孵育(35℃)，得到单个菌落，参考革兰染色、氧化酶、菌落特征初步鉴定，并采取全自动细菌鉴定系统鉴定。试剂、试剂盒为仪器配套提供，相同资深专科检验医师规范完成。

1.3 观察指标:①疗效判定标准：痊愈：体温恢复正常，症状、体征消失，胸部X线示炎症基本吸收或完全吸收，痰培养致病菌被清除；显效：体温恢复正常，症状、体征基本消失，痰培养致病菌被清除，胸部X线示炎症吸收>50%，但未完全消失；有效：体温恢复正常，症状、体征显著改善，胸部X线示炎症部分吸收(≤50%)，痰培养致病菌阳性；无效：未达有效标准。总有效率=(痊愈+显效+有效)/总例数×100%。②临床症状及体征改善时间。③治疗前后病原菌检出率。④炎性因子[血清降钙素原(PCT)、白细胞计数(WBC)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)]。⑤T淋巴细胞亚群(CD3、CD4、CD8)水平。⑥对比3组不良反应发生情况。

2 结 果

2.1 疗效:观察组总有效率92.59%较对照1组、对照2组高(P<0.05)；对照1组、对照2组总有效率对比，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 三组疗效对比n(%)

注：与观察组对比，aP<0.05

2.2 临床症状及体征改善时间:观察组机械通气时间、退热时间、痰液性状改变时间、白细胞下降时间、肺部炎症明显吸收时间较对照1组、对照2组短(P<0.05)，见表3。

表3 三组临床症状及体征改善时间对比

注：与观察组对比，aP<0.05

2.3 病原菌检出率:治疗前共检出病原菌77株，三组革兰阴性菌、革兰阳性菌检出率对比，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后共检出病原菌23株，观察组未检出革兰阳性菌，革兰阴性菌检出率7.41%较对照1组、对照2组低(P<0.05)，见表4。

表4 三组病原菌检出率对比n(%)

注：与观察组对比，aP<0.05；△值代表同组治疗前后同一指标变化幅度；与观察组△值对比，bP<0.05

2.4 炎性因子:治疗前3组血清PCT、WBC、hs-CRP水平对比，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组血清PCT、WBC、hs-CRP水平低于对照1组、对照2组(P<0.05)，见表5。

表5 炎性因子对比

注：与观察组对比，aP<0.05；△值代表同组治疗前后同一指标变化幅度；与观察组△值对比，bP<0.05

2.5 T淋巴细胞亚群水平:治疗前3组CD3、CD4、CD8水平对比，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组CD3、CD4、CD8水平均高于对照1组、对照2组(P<0.05)，见表6。

表6 三组T淋巴细胞亚群水平对比

注：与观察组对比，aP<0.05；△值代表同组治疗前后同一指标变化幅度；与观察组△值对比，bP<0.05

2.6 不良反应发生情况:3组不良反应发生率对比，差异无统计学意义(P>0.05)，见表7。

表7 三组不良反应发生率对比n(%)

3 讨 论

SP治疗困难，病死率高，加之老年SP患者合并症多、自身生理机能差，尽管予以对症支持治疗、营养支持、免疫调节等综合方案治疗，仍有超过20%患者病死[4]。研究显示，合并感染、病原菌变异性是影响病死率的独立危险因素[5]。

莫西沙星为第四代喹诺酮类药物，其对革兰阴性、阳性菌及支原体等多种致病微生物具有良好抗病活性，且具有半衰期长、生物利用度高、不良反应少等优势。薛世民等[6]研究显示，针对60～79岁支原体肺炎患者加用莫西沙星可将总有效率提高至97.50%，效果显著。本研究结果显示，莫西沙星治疗老年SP总有效率为62.96%，与何清等[7]研究结果近似，其效果欠佳，可能与单纯支原体肺炎相比SP病情更复杂有关。比阿培南是一种新型β内酰胺碳青霉烯类抗菌药物，与莫西沙星作用机制不同，能通过强效抑制细菌细胞壁合成，发挥抗菌活性，与莫西沙星联合具有协同抑菌或杀菌活性。本研究首次将比阿培南联合莫西沙星应用于老年SP治疗，结果显示，联合用药的观察组患者总有效率92.59%高于单独用药的对照1组、对照2组患者(P<0.05)，且不良反应较少，说明此方案具有可行性，符合临床用药安全原则。另外，马丽苹等[8]研究显示，比阿培南联合左氧氟沙星治疗老年SP能有效清除致病菌，抑制内毒素释放，降低感染性休克发生风险。本研究结果也证实，比阿培南联合莫西沙星能强化抗菌活性，且可缩短患者机械通气时间、退热时间、痰液性状改变时间、白细胞下降时间、肺部炎症明显吸收时间，促进康复。

此外，临床研究已证实，免疫激活或/和免疫抑制参与SP病理生理过程[9]。SP发病过程中T淋巴细胞首先过度活化增殖，此后消耗增加，抑制增殖，凋亡加剧，T淋巴细胞水平降低，并伴大量炎症因子持续生成。本研究检测发现，老年SP患者普遍存在PCT、WBC、hs-CRP水平升高，CD3、CD4、CD8水平降低等现象，表明在感染情况下，为维持内环境稳定，机体细胞免疫启动，T淋巴细胞活化、增殖、分化成效应细胞，而是降低，患者存在免疫抑制。CD3、CD4、CD8是具有正负调节功能的一对重要T淋巴细胞亚群分子[10]。体内外研究指出，协同刺激通路能介导促进T淋巴细胞生长、分化、细胞因子产生等过程，防止T淋巴细胞异常凋亡[11]。而炎症因子可调节机体炎性反应信号通路，提高体内活性氧含量，诱导NF-ΚB进入细胞核，激活炎性反应，并引起级联反应，加剧T淋巴细胞消耗、凋亡，加重SP病情[12]。本研究结果显示，联合用药下观察组血清PCT、WBC、hs-CRP水平显著降低，CD3、CD4、CD8水平升高(P<0.05)，分析可能是因病原体持续刺激下配体分子，致T细胞处于“抑制”状态，反馈调节炎症因子及CD3、CD4、CD8低表达，此过程具有可逆性，当联合用药强效清除病原体后T淋巴细胞活化、增殖、分化能力恢复。比阿培南具有较高稳定性，抗菌活性强大，对革兰阴性菌、阳性菌等，尤其是铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌具有强大抗菌活性；莫西沙星靶点拓扑异构酶Ⅱ，对革兰阴性菌具有极强针对性，而靶点拓扑异构酶Ⅳ对革兰阳性菌具有针对性，抗菌谱广，活性强，耐药率低。本研究联合用药治疗后观察组未检出革兰阳性菌，革兰阴性菌检出率7.41%较对照1组、对照2组低(P<0.05)，提示联合用药致病菌清除更彻底，可能是观察组炎性指标恢复显著的又一主要原因。

综上可知，比阿培南联合莫西沙星治疗老年SP能通过抑制炎症反应，改善免疫功能，提高治疗效果，且不良反应少，安全性高。但本研究未探究炎症因子PCT、WBC、hs-CRP水平与CD3、CD4、CD8表达是否存在相关性及通过哪种通路形成反馈调节关系，需后期进一步论证。