右美托咪定对成人心脏手术后谵妄发生的影响：随机对照试验的荟萃分析

叶 红，陈 军

（苏州大学附属第一医院麻醉科，江苏 苏州 215006）

心脏手术后的谵妄一直是一种常见的并发症[1]，发生率在9%～52%[2-3]。谵妄是一种剧烈的、波动的精神状态的改变，伴随着意识的降低和注意力的紊乱[4]，同时与重症监护室住院时间延长，发病率、死亡率和长期认知功能下降有关[5-6]。术后的谵妄已经成为临床实践中一个具有挑战性的问题，预防心脏手术后的谵妄还没有明确的策略。

右美托咪定是一种α2-肾上腺素受体激动剂，具有镇静、镇痛、血流动力学稳定、抗炎和利尿等作用，目前已安全有效地应用于心脏手术的围术期[7]。一些样本量相对较小的随机对照试验报道右美托咪定可以降低谵妄的发生率[3-4,8-10]，但是也有不少的研究并未得出相同的结果[11-12]，甚至有增加谵妄的趋势[13]。虽然之前已经有荟萃分析报道右美托咪定减少心脏手术后谵妄[14]，但是最新的一些研究得出了不一致的结论[13,15]，因此右美托咪定是否能降低心脏手术后成人患者发生谵妄的风险尚不清楚。我们进行了这项最新的荟萃分析，结合所有这些阳性和阴性的研究，来评估围手术期右美托咪定（与安慰剂或其他药物相比）对谵妄风险的影响。

1 资料与方法

1.1 检索策略 我们系统地检索了PubMed、Embase和Cochrane Library三个数据库，检索时间截止至2020年10月。检索词包括以下：“dexmedetomidine”， “cardiac surgery”，“coronary artery bypass”，“heart surgery”，“heart valve”，“cardiopulmonary bypass”，“delirium”。所纳入文献的语言限制为英语。我们还通过阅读相关文章的参考文献列表以确定其他可能的研究。

1.2 纳入标准和排除标准 为了在荟萃分析中获得合适的研究，我们建立了严格的纳入标准：(1)研究类型：随机对照试验或临床对照试验；(2)研究人群：接受心脏手术的成年患者；(3)干预措施：围手术期使用右美托咪定；(4)比较：安慰剂或对照组（其他治疗）；(5)结果：术后谵妄的发生率。

1.3 文献筛选、数据提取和质量评估 文献筛选、数据提取和质量评估由两名研究者独立完成，并通过讨论解决了分歧和争议。在文献检索的基础上，对所有相关文献进行了标题和摘要的筛选，其余的文献再经过全文阅读筛选。从每个符合条件的研究中提取相应的特征和数据：第一作者，发表年份，年龄，对照组类型，右美托咪定使用剂量，谵妄，心动过缓，低血压，谵妄持续时间，重症监护室停留时间，机械通气时间，住院时间。质量评估使用Cochrane偏差风险工具。

1.4 术后结局指标 主要终点是术后谵妄的发生率。次要终点包括低血压，心动过缓，谵妄持续时间，重症监护室停留时间，机械通气时间，住院时间。

1.5 数据分析 软件Revman 5.3和Stata 15.0用于此荟萃分析。对结局指标为二分类变量的数据采用相对危险度（risk ratio, RR）及其95%可信区间（confidence interval, CI）。对结局指标为连续性变量的数据采用加权均数差（weighted mean difference, WMD）及其95%CI。通过I2评估研究的异质性，当I2≥50%认为存在显著的异质性并应用随机效应模型，否则应用固定效应模型。为了检验结果的稳定性和探索潜在的异质性来源，通过每次删除单个研究来进行敏感性分析，并根据年龄、不同对照类型和是否使用负荷剂量进行亚组分析。使用漏斗图来评估发表偏倚。假设检验P＜0.05（双侧）被认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索 最初的搜索确认了321 篇研究。在删除56 篇重复文章后，筛选了其余256 篇文献的标题和摘要，并剔除了225 篇文献。然后通过阅读全文筛选了其余31 篇文章。最终，有21 项研究符合我们的标准，并被纳入最终的荟萃分析中。

2.2 纳入研究的特征 表1记录了纳入研究的特征。21 项试验纳入的3 351 例研究对象最终符合我们的标准[3-4,8-13,15-27]。7 项试验使用安慰剂作为对照[4,11,13,17,21-22,24]，10 项试验以丙泊酚作为对照[3,10,15,18-20,23,25-27]，其余主要包括吗啡、瑞芬太尼、咪达唑仑和可乐定[8-10,12,16]。有8 项研究在使用负荷量之后再以一定的速率持续输注右美托咪定[3,9-11,18,21,23-24]，而13 项研究在不使用负荷量情况下直接以一定的速率输注右美托咪定[4,8,12-13,15-17,19-20,22,25-27]。对于术后结局指标，21 项试验都报告了谵妄发生率，9 项记录了谵妄持续时间，16 项试验记录了重症监护室停留时间，17 项试验报告了机械通气时间，另有12 项研究报告了住院时间。纳入文献的质量评估见图1。

图1 纳入研究的质量评估

表1 纳入文献的基本特征

2.3 右美托咪定对心脏术后谵妄发生率的影响 在纳入3 351 例研究参与者中谵妄的总发生率为14.38%（右美托咪定组为12.03%，对照组为16.73%）。与对照组相比，围手术期使用右美托咪定显著降低了术后谵妄的发生率（RR0.57；95%CI0.40～0.81；P＝0.002；I2＝63%；图2），使谵妄的风险降低了43%，相对风险为57%，但存在显著的异质性。未发现明显的发表偏倚（图3）。敏感性分析提示合并的结果是稳定的（图4）。

图2 术后谵妄发生率的森林图

图3 用于荟萃分析的纳入研究的漏斗图

表2列出了根据不同研究特征进行的亚组分析。我们根据不同的特征将研究参与者分为3组，如年龄（≥60 岁与＜60 岁）、负荷剂量（使用与否）和对照类型（安慰剂、丙泊酚与其他），并且在每个亚组中我们都得到了不一样的结果。在患者平均年龄小于60 岁或使用负荷剂量的情况下，右美托咪定组与对照组相比仍然显著降低术后谵妄的发生率。在当平均年龄大于60 岁或未使用负荷剂量的情况下，虽然右美托咪定仍有降低术后谵妄风险的趋势，但与对照组相比差异无统计学意义。在不同对照类型的亚组分析中（图5），右美托咪定与安慰剂（RR0.58；95%CI0.29～1.18；P＝0.13；I2＝70%）或丙泊酚（RR0.56；95%CI0.32～1.00；P＝0.05；I2＝63%）相比，并不能显著降低术后谵妄的发生率，而与其他类型的对照相比（包括吗啡、瑞芬太尼、咪达唑仑和可乐定），右美托咪定显著降低术后谵妄的发生率（RR0.45；95%CI0.31～0.66；P＜0.0001；I2＝0%）。

图5 不同对照组类型的亚组分析

表2 潜在异质性来源的亚组分析

2.4 右美托咪定对心脏术后其他次要结局的影响 如表3所示，与对照组相比，在使用右美托咪定后有增加术后心动过缓（RR1.30；95%CI0.97～1.73；P＝0.08；I2＝44%）、低血压（RR1.10；95%CI0.80～1.51；P＝0.56；I2＝78%）的趋势，但差异无统计学意义。围手术期使用右美托咪定显著减少谵妄持续时间（WMD－1.03；95%CI－1.70～－0.35；P＝0.003；I2＝97%）、重症监护室停留时间（WMD－2.94；95%CI－4.58～－1.30；P＝0.0004；I2＝80%）、住院时间（WMD－1.15；95%CI－2.16～－0.13；P＝0.03；I2＝96%）。同时右美托咪定也有减少机械通气时间（WMD－0.78；95%CI－1.66～0.11；P＝0.09；I2＝86%）的趋势，但差异无统计学意义。

表3 次要终点的荟萃分析结果

3 讨论

在这项最新、最全面的涉及3 351 例接受心脏手术的成人患者的21 项随机对照试验的荟萃分析中，我们发现与对照组（包括安慰剂、丙泊酚以及其他药物）相比，围手术期使用右美托咪定可能与术后谵妄发生率的减少有关，但与安慰剂或丙泊酚单独相比，右美托咪定并不能降低术后谵妄的风险。另外，右美托咪定减少了谵妄持续时间、重症监护室停留时间以及住院时间，但没有减少机械通气时间，同时没有增加心动过缓、低血压的风险。

右美托咪定能否有效减少术后谵妄的发生一直以来都未得到充分的证实。最近在一项700 例患者的随机、双盲、安慰剂对照试验的结果显示预防性小剂量右美托咪定使重症监护室患者术后谵妄的发病率降低了13%[28]。然而不久之后的一项试验未能观察到在术中使用右美托咪定使心脏手术后患者显著减少谵妄的作用[11]。不仅如此，一项关于心脏手术患者术后谵妄的荟萃分析纳入了包括1 387 例患者的10 项试验[14]，并且发现右美托咪定降低了54%的术后谵妄风险（RR0.46；95%CI0.34～0.62），这似乎与我们的结果一致。但值得注意的是，在我们进一步深入的亚组分析发现，与安慰剂或丙泊酚相比，右美托咪定组谵妄的风险尽管有下降的趋势，但并不能显著减少谵妄的发生，只有在与其他麻醉药物（包括吗啡、瑞芬太尼、咪达唑仑和可乐定）比较的亚组中，右美托咪定才有效减少了发生谵妄的风险。然而，一项将右美托咪定与丙泊酚进行比较的荟萃分析显示右美托咪定镇静可减少心脏术后的谵妄[29]，但此项研究只纳入了包含393 例患者的4 项小型试验，这可能使其结果不稳定。值得注意的是，丙泊酚可以通过γ-氨基丁酸A型受体而起作用，进而与谵妄的发展和恶化有关[10]，因此与丙泊酚相比，右美托咪定降低谵妄的效果可能已经被高估了。作为目前为止规模最大的DECADE试验也发现右美托咪定在麻醉诱导时开始输注并持续24 h，与安慰剂相比并不能减少心脏术后康复患者的谵妄发生甚至有增加谵妄的趋势[13]。这项试验认为这种现象可能是由右美托咪定的副作用低血压引起，但我们的研究并没有发现右美托咪定增加了低血压的风险。而关于右美托咪定与其他麻醉药物（包括吗啡、瑞芬太尼、咪达唑仑和可乐定）的比较，比如吗啡、咪达唑仑、丙泊酚已被证实可增加谵妄的发生率[30],因此这也可能会导致高估右美托咪定减少术后谵妄的效果。

据报道，65 岁以上患者术后谵妄的风险每增加一年就增加1.15倍[31]。患者年龄越大，术后谵妄的发生率越高，这与我们研究相符合。在我们的亚组分析中，年轻亚组（＜60 岁）对谵妄发生的降低作用更为显著。亚组分析结果还显示在先使用负荷剂量再使用维持剂量的情况下，右美托咪定才显示出降低术后谵妄风险的作用，这与之前的荟萃分析结果不一致[14]。而我们纳入的研究中大多数研究都是采用小剂量右美托咪定的输注，这可能会导致结果被低估。然而，由于缺乏详细的数据，目前尚不能确定右美托咪定的最佳剂量方案，还需要进一步的研究。

对于其他次要结局指标，我们没有发现右美托咪定增加心动过缓和低血压的风险，这可能与我们把谵妄作为主要终点指标进行研究有关，这需要更大的样本来进一步证实。我们的数据还显示右美托咪定减少了谵妄持续时间、重症监护室停留时间以及住院时间，但没有减少机械通气时间。先前的研究也已经证实右美托咪定能减少谵妄持续时间、重症监护室停留时间以及住院时间[10,15,32]，而关于能否减少心脏手术后机械通气时间尚不清楚[33-34]。

在我们的荟萃分析中有几个潜在的局限性。首先，纳入的大多数研究的样本量较小，因此可能存在高估右美托咪定治疗效果的情况。第二，我们的研究存在显著的异质性，但由于受到二次研究的限制无法获取详细数据，所以不能很好地探索异质性的来源，结果应谨慎解读。第三，由于纳入研究的手术类型、右美托咪定的剂量等各不相同，这可能会影响结果的精确性和可靠性。

综上所述，现有的荟萃分析证据表明，与安慰剂或丙泊酚相比，成人心脏手术围手术期应用右美托咪定不能降低谵妄的发生率。未来还需要更大规模的随机对照试验来确定右美托咪定是否能减少术后谵妄以及其最佳的剂量。