曲美他嗪辅助治疗慢性心力衰竭疗效观察及对心功能和血管内皮功能的影响

蒋 悦，王 琦

（中国医科大学附属第四医院，辽宁 沈阳 110032）

慢性心力衰竭（CHF）是长期心脏疾病导致心脏结构及功能受损至一定程度，心肌收缩能力持续减弱，心输出量（CO）无法满足人体日常代谢的一种综合性心脏病。是各种心脏疾病的晚期发展阶段。表现为进行性的运动能力丧失、心室重构、心室功能不全等症状。随我国人口老龄化情况的加重，CHF发病率逐年增长，我国70 岁以上老年人发病率高达10%，致死率50%，且每年有约50万新增病例，近年来一直是临床关注的热点[1-2]。目前临床治疗药物包括β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、强心剂、利尿剂以及血管扩张剂等。而通过改善心肌细胞能量代谢来治疗CHF这一途径尚未得到临床广泛应用。曲美他嗪[1-(2,3,4-三甲氧基苯甲基)哌嗪二盐酸盐]是一种新型代谢类抗心力衰竭药物，其主要作用机制是通过促进心肌细胞葡萄糖氧化，改善缺血心肌能量代谢，提高心肌氧利用率，同时曲美他嗪不改变心肌血流动力学，且对血管内皮功能能够起到有效保护作用，临床证实有较好的抗心绞痛作用[3-5]。本次研究采取随机、对照的方法对曲美他嗪在CHF病例中临床治疗效果进行观察分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月—2019年1月来我院就诊的CHF患者88 例，按照随机数表法分为对照组和研究组各44 例，对照组男27 例，女17 例，年龄60～75 岁，平均年龄(67.25±4.11)岁，病程1～10 年，平均病程(6.15±1.58)年。NYHA心功能分级情况：Ⅱ级10 例，Ⅲ级22 例，Ⅳ级12 例；研究组男26 例，女18 例，年龄61～75 岁，平均年龄(68.05±3.98)岁，病程1～11 年，平均病程(6.21±1.66)年。NYHA心功能分级情况：Ⅱ级12例，Ⅲ级21 例，Ⅳ级11 例。所选病例年龄、性别、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。病例纳入标准：①所选病例符合《慢性心力衰竭诊断治疗指南》诊断标准；②年龄为60 岁以上患者；③近1 个月内没有接受过曲美他嗪治疗的患者；④无精神障碍能够配合临床治疗；⑤对临床所用药物无过敏情况。病例排除标准：①肝、脑、肺、肾有重大疾病患者；②合并有恶性肿瘤或严重感染患者；③3 个月内发生过急性冠脉综合征患者；④血压控制不理想患者；⑤合并严重心律失常患者。家属或患者对临床治疗方案知晓并签署知情同意书，本研究经院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 两组患者入院后，均给予常规方案治疗，包括积极消除诱发因素，治疗原发病症，吸氧、限盐，必要时给予抗生素，合理使用利尿剂、β-受体阻滞剂、ACEI以及洋地黄制剂等进行基础治疗，在选择用药品种和用药量方面保证两组之间的可比性；研究组在常规治疗方案的基础上给予盐酸曲美他嗪片（国药准字H20055465，施维雅制药有限公司，规格20 mg）3 次/d，20 mg/次口服治疗，两组治疗周期均定为12 周，并随访观察。

1.3 观察指标 (1)治疗前后采用彩色多普勒心脏超声监测两组患者心功能指标变化，包括左室收缩末期内径（LVESD）、左室舒张末期内径（LVEDd）、左室射血分数（LVEF）、及CO，观察并分析临床改善情况。(2)治疗前后采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定患者血清内N端前脑钠肽（NT-proBNP）、血管内皮功能指标内皮素-1（ET-1）及一氧化氮（NO）水平变化并分析。

1.4 疗效判定 临床症状明显减少，心电图显示缺血情况消失或显著改善，心功能等级提高2级或以上可判定为显效；症状轻微改善，心功能等级提高1级判定为有效；症状及心功能情况无变化或加重判定为无效；显效率与有效率之和为总有效率。

1.5 统计学分析 本次研究数据应用SPSS 20.0软件进行分析，计量资料以（±s）表示，采用t检验；计数资料采用率（%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较 治疗后研究组临床总有效率为88.6%，显著高于对照组临床总有效率72.7%，差异具有统计学意义（χ2＝6.510，P＜0.05）。（表1）

表1 两组临床疗效比较[例(%)]

2.2 心功能指标改善情况比较 治疗后两组心功能指标均有显著改善，且研究组改善情况显著优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 两组心功能指标比较（±s，n＝44）

表2 两组心功能指标比较（±s，n＝44）

注：与对照组比较，*P＜0.05；同组间比较，#P＜0.05。

组别 时间 LVESD（mm） LVEDd（mm） LVEF（%）对照组 治疗前 47.75±4.88 59.87±5.84 36.66±3.87治疗后 42.87±5.11# 51.44±5.07# 46.26±4.01#研究组 治疗前 47.86±5.67 58.85±4.69 37.10±4.22治疗后 37.09±5.36*# 44.97±5.99*# 51.13±5.08*#

2.3 NT-proBNP及血管内皮因子变化情况比较 治疗后两组患者血清NT-proBNP、ET-1及NO水平较治疗前均有显著改善，且研究组NT-proBNP、ET-1水平显著低于对照组，NO水平显著高于对照组，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 两组NT-proBNP及血管内皮因子变化比较（±s，n＝44）

表3 两组NT-proBNP及血管内皮因子变化比较（±s，n＝44）

注：与对照组比较，*P＜0.05；同组间比较，#P＜0.05。

组别 时间 NT-proBNP（pg/mL） ET-1（ng/L） NO（μmol/L）对照组 治疗前 920.63±88.42 55.25±6.79 50.65±7.37治疗后 731.56±71.21# 47.58±6.10# 86.49±6.65#研究组 治疗前 931.54±91.10 56.93±7.10 51.44±6.98治疗后 500.11±59.63*# 39.69±6.41*# 108.86±7.23

3 讨论

CHF为临床常见病，且发病率呈逐年升高状态，据报道，过去40 年，全球心衰病例死亡率增加了大约6倍，是现阶段威胁人类生命健康的主要疾病之一，因此临床关于CHF的诊断和治疗一直是研究的热点[6]。CHF是指各种病因引起心脏泵血功能障碍或回血充盈障碍，进行性心肌收缩力降低，CO减少，体循环或者肺循环淤血，导致病例全身性缺血缺氧，运动能力逐步丧失、心室重构、心室功能不全等综合性心脏疾病，是各种心脏疾病的终末状态。临床表现为头晕、无力、呼吸困难以及液体潴留等[7]。在CHF阶段，随病情进展机体会发生一系列代偿性改变，如交感神经兴奋、心肌肥厚、Frank-Starling代偿、血管内皮因子改变、炎性因子释放增加等一系列病理生理改变。过度激活的神经内分泌系统加重心肌损伤以及心功能的恶化。大量氧自由基直接损伤心肌细胞膜，导致钙离子超负荷状态。血管内皮因子ET-1的增加以及NO的减少，进一步加重大血管病变。另外，心肌细胞出现能量代谢紊乱，导致离子泵能量不足，钙离子交换受阻，心肌电活动受到影响，进一步加重心肌舒缩障碍[8]。目前临床治疗以药物为主，以利尿剂和正性肌力药物改善心肌负荷，以β-受体阻滞剂或ACEI等药物抑制神经内分泌系统的过度兴奋，缓解心衰症状的同时，阻止心室重构，虽然能够一定程度上改善患者症状以及预后，但有报道指出，以上药物不能提高患者的长期生存率。长期临床研究表明，修复性治疗策略可以提高心脏生物性功能，即在常规治疗心衰药物基础上合并使用改善心肌能量代谢类药物，将进一步提高心衰的治疗效果。盐酸曲美他嗪是一种代谢类心肌细胞保护剂，其主要机制是通过抑制游离脂肪酸的β氧化，促进心肌细胞葡萄糖氧化，从而提高心衰患者心肌细胞的能量代谢，增加糖的供能利用，从而改善心肌缺血。另外，盐酸曲美他嗪能够缓解心肌细胞的炎性反应及酸中毒情况，并能够有效抵抗细胞的凋亡和氧化，从而使心功能得以改善，较好地保护心肌细胞，维持心肌舒缩功能[9-10]。本研究将在常规治疗基础上联合应用曲美他嗪的研究组44 例与对照组常规治疗44 例相比，研究组取得更为显著的治疗效果，心功能指数以及血管内皮因子均得到了更为显著的改善，可见曲美他嗪值得临床进一步推广使用。