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玉屏风散联合抗组胺药用于慢性荨麻疹疗效的系统评价Δ

2020-05-28林志鹏李锦濯孙仁山陆军军医大学大坪医院皮肤科重庆400042

中国医院用药评价与分析 2020年4期
关键词:氯雷组胺斯汀

林志鹏,李锦濯,孙仁山(陆军军医大学大坪医院皮肤科,重庆 400042)

荨麻疹是常见皮肤病,临床表现为周身风团并剧烈瘙痒。该病病因复杂,可能与肥大细胞(mast cell,MC)等脱颗粒释放组胺等炎症介质,引起黏膜小血管扩张、组织水肿有关。 荨麻疹迁延超过6 周,可发展为慢性荨麻疹(chronic urticarial,CU),症状稍轻,但病程可持续数年[1]。 祖国医学认为,营卫不和、表虚不固为荨麻疹病机,应以调和营卫、益气固表作为根本治法[2]。 近年来,越来越多的临床研究结果表明,玉屏风散联合抗组胺药治疗CU 可获得良好收益。 目前,对其有效性与安全性评价的文献报道较多,尚无明确结论,可能与病例较少,治疗方法、疗效评定标准存在差异有关。 为此,本研究对玉屏风散联合抗组胺药治疗CU 的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)进行系统整理与评价,旨在为玉屏风散用于CU 的治疗提供更可靠的循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型:国内外有关常规剂量玉屏风散联合抗组胺药治疗CU 的临床RCT,无论是否使用盲法及分配隐藏;不限研究地域,限于中英文文献。

1.1.2 研究对象:年龄>12 岁;符合《中国荨麻疹诊疗指南(2018 版)》[3]中的诊断标准;性别及疾病严重程度不限。

1.1.3 干预措施:联合组干预措施为联合应用常规剂量玉屏风散(颗粒剂、胶囊剂和汤剂)与抗组胺药;对照组干预措施为单纯使用常规剂量抗组胺药;抗组胺药包括咪唑斯汀、依巴斯汀、西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定、枸地氯雷他定、非索非那定、奥洛他定、阿伐斯汀、氮卓斯汀、苯磺贝他斯汀及地氯雷他定等;疗程及随访时间不限。

1.1.4 结局指标:主要指标为总有效率(有效、显效及治愈病例数之和所占的比例);次要指标为不良反应发生率和复发率。1.1.5 排除标准:非RCT 研究;合并重大心、肺、肝和肾等疾病者;以<12 岁的儿童为主的研究;病情及疗效评估未采用症状积分下降指数(symptom score reducing index,SSRI)四级评分法的研究;联合组合并使用其他配伍中药及非常规使用抗组胺药,如递减疗法等。

1.2 文献检索策略

计算机联网检索中国知网、中国生物医学文献数据库、维普数据库、万方数据库、PubMed 及EMBase 等数据库建库至2019 年10 月的相关文献。 中文检索词包括“玉屏风”“慢性荨麻疹”和“临床研究”;英文检索词包括“Yuping feng” “Yupingfeng” “Chronic Urticaria” “CU” 和“Clinical study”等。

1.3 资料提取与方法学质量评价

由2 名研究者按照标准独立完成,利用Excel 软件建库统计,内容主要包括作者、发表年份、病例数、治疗方法、疗程、复发情况和不良反应报告等;交叉核对统计结果,若遇分歧,即对文献进行讨论,至意见一致后纳入。 纳入研究的方法学质量评价采用Cochrane Handbook(科克伦手册)进行,包含分配方案是否隐藏、是否采用盲法、分组随机方法、结果数据完整性及选择性报告等。

1.4 统计学方法

采用RevMan 5.3 软件对纳入文献资料进行荟萃分析(Meta 分析),采用比值比(OR)及其95%置信区间(CI)表示,并对每种抗组胺药进行亚组分析;P<0.05 表示差异有统计学意义。 各纳入研究间的异质性采用Q检验,当各研究存在统计异质性(P<0.1,I2>50%)时,采用随机效应模型,并分析其异质性根源;反之,则采用固定效应模型。 使用Stata 14.2 软件对文献发表偏倚进行Begg's 检验,P<0.05 时认定有发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程与结果

初步检索遴选得到相关文献878 篇;经去除重复文献、通读题目及摘要,获得文献154 篇;阅读全文并剔除不符标准的研究,最终纳入文献28 篇,均为中文文献。

2.2 纳入文献的基本特征

纳入28 篇文献[4-31]中,除1 篇文献[23]为单中心研究外,其余均为单中心研究;涉及2 812 例患者,联合组患者1 422例,对照组患者1 390 例;13 篇文献[6,9-10,12,14,16-19,23,26-28]报告了不良反应的表现及病例数;14 篇文献[6-10,12,14-16,19,21-23,27]记录了随访复发情况。 纳入研究的基本特征见表1。

2.3 纳入研究的方法学质量评价

纳入的28 篇文献[4-31]均提及采用“随机”方法,其中9 篇文献[4,16,20,23-27,29]具体说明采用随机数字表法;所有文献均未提及随机分配隐藏,评为“未知风险”;除1 篇文献[23]外,其余文献均未说明是否采用盲法,评为“高风险”;1 篇文献[23]报告失访,但未报告原因,评为“未知风险”;纳入的文献无选择性报告,评为“低风险”;其他偏倚未提及,评为“未知风险”,见图1—2。

图1 纳入研究的偏倚风险图Fig 1 Risk of bias graph of involved studies

图2 纳入研究的方法学质量评价Fig 2 Methodological quality evaluation on involved studies

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 总有效率:28 篇文献均报告了治疗的总有效率,各研究间未发现异质性(P=1.00,I2=0%),Meta 分析采用固定效应模型。 结果显示,联合组患者的总有效率明显高于对照组,差异有统计学意义(OR=3.85,95%CI=2.91 ~5.11,P<0.000 01),见图3。 根据不同抗组胺药进行亚组分析,结果表明,在咪唑斯汀、依巴斯汀、西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定、枸地氯雷他定、非索非那定和奥洛他定亚组中,联合组患者的总有效率明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);但在阿伐斯汀、氮卓斯汀、苯磺贝他斯汀和地氯雷他定亚组中,两组患者总有效率的差异无统计学意义(P>0.05),见图3。

2.4.2 不良反应发生率:13 篇文献[6,9-10,12,14,16-19,23,26-28]报告了不良反应发生情况,包括头晕、嗜睡、乏力、口干、恶心和腹泻等。 各研究间未发现异质性(P=0.99,I2=0%),Meta 分析采用固定效应模型。 结果显示,两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(OR=0.79,95%CI=0.52~1.20,P=0.27),不同抗组胺药的亚组分析也得出相同结果,见图4。

2.4.3 复发率:14 篇文献[6-10,12,14-16,19,21-23,27]报告了复发情况,涉及1 251 例患者。 各研究间未发现异质性(P=0.74,I2=0%),Meta 分析采用固定效应模型。 结果显示,联合组患者的

复发率明显低于对照组,差异有统计学意义(OR=0.36,95%CI=0.27~0.49,P<0.000 01),见图5。 根据不同抗组胺药进行亚组分析,结果表明,在依巴斯汀、苯磺贝他斯汀、西替利嗪、氯雷他定及地氯雷他定亚组中,联合组患者的复发率明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);但在阿伐斯汀、左西替利嗪、枸地氯雷他定及非索非那定亚组中,两组患者复发率的差异无统计学意义(P>0.05),见图5。

2.4.4 发表偏倚评估:以总有效率为效应指标,绘制倒漏斗图,结果显示,散点分布基本对称,见图6。 经过Begg's 对称性检验,P>|z|=0.08>0.05,说明文献资料收集较为完整,不认为存在发表偏倚,见图7。

3 讨论

CU 病因较为复杂,多难以明确。 《中国荨麻疹诊疗指南(2018 版)》[3]中提出,MC 是荨麻疹发病中的关键效应细胞,通过免疫和非免疫机制被诱导活化脱颗粒,产生组胺和多种炎症因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素(IL)以及白三烯等,治疗上主要以抗过敏为主,首选第2 代抗组胺药。 祖国传统医学认为,荨麻疹属于“瘾疹”范畴,是由表虚不固,风邪外袭,郁于肌表而发为风团、瘙痒[2,32]。 玉屏风散由黄芪、白术和防风3 味药物组成。 方中,黄芪甘温,补气止汗,为君药;白术健脾益气,为臣药;防风走表散风、止痉祛湿,为佐药;三味合用,可益气驱邪,以达补散兼施之良效。 现代医学研究结果表明,玉屏风散可以抑制体内MC 脱颗粒,抑制TNF-α、IL 及γ 干扰素等细胞因子分泌,具有免疫调节、抗炎及抗氧化等作用[33]。 基于中医学整体、辨证的论治特点,临床上常选用玉屏风散联合抗组胺药治疗CU,在充分发挥玉屏风散调理营卫、益气固表独特优势的同时,辅以抗组胺药减轻血管渗出、改善组织水肿,从而提高临床疗效。 本研究通过对28 个RCT 进行分析,结果显示,相较于单纯使用抗组胺药,玉屏风散联合抗组胺药治疗CU 的总有效率更高,并且能降低CU 的复发率。 与沈萃萃等[34]、王丹等[35]同类研究不同,本研究纳入近期更多文献,并且分别计算出各联合用药组的合并OR及其95%CI,可评估并比较玉屏风散与每种抗组胺药联合应用的总有效率、不良反应发生率及复发率;同时,通过秩相关Begg's 检验发现,纳入研究较为完整,文献无发表偏倚。 综上所述,本次系统评价结果表明,与单纯使用抗组胺药相比,玉屏风散联合抗组胺药治疗CU,在提高疗效、减少复发的同时,未发现不良反应显著增加。

图3 两组患者总有效率比较的Meta 分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta-analysis on comparison of total effective rates between two groups

图4 两组患者不良反应发生率比较的Meta 分析森林图Fig 4 Forest plot of Meta-analysis on comparison of incidences of adverse drug reactions between two groups

本研究的局限修在于:纳入的28 篇文献均未阐明分配隐藏及盲法;仅9 篇文献提及了具体分组的随机方法;且大多数研究未参照中医诊断标准[2]对CU 辨证分型;部分文献中疗效的SSRI 四级评价法的划分存在不同。 期望研究人员在随机分组、分配隐藏、盲法及随访调查等方面提高试验设计的精准性,为临床治疗与评价提供更为全面的依据。

图5 两组患者复发率比较的Meta 分析森林图
Fig 5 Forest plot of Meta-analysis on comparison of recurrence rates between two groups

图6 总有效率的倒漏斗图
Fig 6 Inverted funnel plot of the total effective rate

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图7 纳入研究发表偏倚的Begg's 检验
Fig 7 Begg's tests for publication bias of involved studies

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