肝衰竭患者血浆置换治疗后血清胆红素和凝血酶原活动度变化规律浅探*

罗 凌，邓万玉，彭 蕾，张振华，邹桂舟

肝衰竭是由多种因素引起的严重的肝脏损害，导致其功能障碍，出现以高度黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病、腹水等为表现的一组临床症候群，其病情进展迅速，病死率高，预后差[1]。因缺乏特效治疗药物，一般内科综合治疗疗效差，而肝移植因供体、费用、医疗技术等原因而受到限制，人工肝支持治疗应运而生并逐渐发展得到广泛应用。血浆置换(plasma exchange，PE)是临床常用的人工肝支持治疗方法，通过膜式血浆分离器去除部分含有毒素的血浆，并将新鲜血浆或者替代液置换入体内，从而将患者血浆中抗原、抗体、免疫复合物、细胞因子等快速清除，促使内环境紊乱的恢复和病情的缓解[2]。国内外关于PE治疗肝衰竭患者短期预后的研究甚多，但对影响预后的因素结论并不统一[3-5]，并且分析每次PE治疗后胆红素和凝血功能指标变化的规律研究甚少。本研究旨在探讨影响肝衰竭患者PE治疗后短期预后的因素，同时对PE术后胆红素和凝血功能指标变化规律进行了观察和分析。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2015年2月～2018年8月在我院肝病科住院的肝衰竭患者47例，男38例，女9例；年龄24～77岁，平均年龄为(42.6±11.8)岁。诊断标准及分型分期均符合我国2012年发布的肝衰竭诊治指南[1]，其中慢加急性肝衰竭38例(早期14例，中期16例，晚期8例)，亚急性肝衰竭5例(早期2例，晚期3例)，急性肝衰竭4例(早期1例，中期1例，晚期2例)；病因方面：乙型肝炎病毒感染36例，自身免疫性肝炎2例，药物性肝损伤5例，妊娠脂肪肝1例，病因不明3例。所有研究对象或家属签署知情同意书，本课题已通过我院医学伦理委员会审批。

1.2 治疗方法 给予补充白蛋白、新鲜血浆，维持水电解质平衡，积极防治并发症处理。使用WLXGX-888 血液净化人工肝支持系统和意大利贝尔公司生产的MPS05型血浆分离装置。根据病情行PE治疗，置换血浆量为 2200～2700 ml，设置血液流速为80～120 ml/min，血浆分离速度为30～50 ml/min。常规应用抗凝剂、地塞米松和葡萄糖酸钙。在治疗过程中，严密监测生命体征，观察病情变化和不良反应。间隔2～4 d进行1次治疗，每例予以1～6次，平均(2.6±1.0)次。

1.3 随访 对所有患者随访12 w，收集并记录临床指标。

2 结果

2.1 一般资料 本组47例患者共接受121例次PE治疗。在治疗12 w末，生存22例(46.8%)，死亡25例；两组在年龄、首次PE术前3天MELD评分、基线凝血指标和并发肝性脑病的改善方面有统计学差异(P<0.05，表1)。

表1 两组基线资料比较

2.2 影响肝衰竭患者预后因素的Logistic分析 将单因素分析中有统计学差异的指标如年龄、并发肝性脑病、MELD评分、基线APTT、PTA等进行共线性分析，将无共线性因素进行二元Logistic回归分析，结果显示，年龄(OR=1.277，95%CI：1.002～1.626，P=0.048)和基线PTA(OR=0.648，95%CI：0.484～0.965，P=0.031)是影响患者短期预后的独立危险因素。

2.3 多次PE术后血清胆红素和PTA变化情况 由于PE治疗超过三次以上的患者比较少，可能造成统计检验偏差大，故选择前三次PE治疗前后相关指标进行统计学分析，结果发现首次PE治疗后血清胆红素与术前水平呈正相关(P<0.05，图1)。在首次PE治疗后，PTA升高最显著(P<0.05)，而每次治疗后血清胆红素的下降比较稳定(表2)。

图1 PE术前与术后肝衰竭患者血清总胆红素水平相关性分析 首次PE术后血清总胆红素与术前水平呈正相关

表2 多次PE后指标变化

3 讨论

PE具有血液替换作用，是临床常用的治疗肝衰竭的有效方法之一，自1914年提出至今其技术已逐步发展并广泛应用于临床[6-8]，对肝衰竭早期患者有良好的应用效果，影响预后的因素也一直为临床工作者所重点关注[9-11]。

PE作为肝衰竭的治疗手段之一，为肝脏修复提供时间和机会，但其治疗的预后与肝脏再生能力密切相关，即与肝细胞坏死的速度和程度、肝细胞再生修复的快慢、毒素和炎性介质对全身各脏器的毒性作用相关联[12，13]。本研究显示治疗前PTA水平和年龄是影响治疗疗效的独立因素。有研究表明患者年龄是重要的影响因素之一[14]，可能与年龄大的患者肝细胞的衰老快，而再生能力下降[15]。PTA是诊断肝衰竭的重要实验室指标。在肝细胞受损时，其合成凝血因子的能力下降，而肝衰竭时因正常肝细胞的大量坏死，凝血因子骤减，PTA随之下降。同时，有研究表明PTA的持续异常降低提示预后差[16]。本研究发现在人工肝治疗前患者血清TBIL升高水平或PTA下降水平不是影响肝衰竭患者预后的因素，可能本组患者血清胆红素水平未达到极高的水平。有临床医生发现PE治疗结束时患者血清胆红素水平变化和PTA升高水平与预后无明显的相关，但他们提出血清TBIL和PTA的反弹是预后差的风险因素[17]。由于本研究纳入患者数量少，未对术后各指标的反弹情况进行统计分析，可能导致统计学结果的偏倚。在PE治疗过程中，随着患者体内血浆的分离和被遗弃，相关的炎症细胞因子水平也随之发生变化，如有医生发现PE能降低血清细胞因子水平，这些炎症因子下降的程度对短期预后有一定的影响[18]。

经PE治疗后，肝衰竭患者血清胆红素和PTA的改善程度较内科药物治疗有明显的提高。临床医生高度关注PE术后血清TBIL下降水平或PTA升高程度。本研究在PE治疗后患者血清TBIL下降水平与术前TBIL水平存在高度线性相关性，可初步预测患者单次PE术后TBIL的清除情况，对胆红素下降率的分析可以进一步验证上述相关关系。观察首次PE前后血清胆红素的变化规律，可能帮助决定何时再次进行PE治疗。立竿见影的效果提高来患者的信心，提高了治疗的积极性。尽早实施人工肝治疗可为肝脏的修复和再生提供相对稳定的内环境。

本研究发现PE术前PTA水平与术后PTA升高水平亦存在线性相关，术前PTA逐渐升高趋于正常时，其术后PTA水平将相对恒定。当患者凝血功能逐渐恢复时，以新鲜冰冻血浆为置换液的血浆置换补充凝血因子的紧迫性下降，可根据病情变化情况，酌情决定再次行PE的必要性。有研究结果提醒临床医务工作者适当更换不同组合的非生物型人工肝模式更为有益[19,20]。近年来，双重血浆分子吸附技术(DPMAS)被临床工作者重视和应用，其特异性的阴离子吸附树脂增加了对胆红素的清除能力，同时大大减少了血浆的用量，为血源紧张时期重症肝病患者带来治疗的希望。

本研究分析发现PE治疗肝衰竭患者的疗效尚可，患者在完成的1～3次人工肝治疗术后血清胆红素水平下降和PTA升高水平对判断疗效有重要的意义。同一患者在完成数次PE治疗后血清胆红素下降和PTA上升是能够保证的。

综上所述，PE治疗肝衰竭患者术后血清胆红素下降显著，经简单的计算可预估胆红素下降情况和凝血功能恢复情况。在临床上能更好地与患者及其家属沟通。本研究为单中心的回顾性研究，资料的完整性一般，不能排除本研究之外的其他相关因素对疗效的影响。因此，本研究的结果有待更大样本量和多中心研究结果的证实。由于本研究纳入了不同病因、不同临床类型和分期的患者，可能造成结论偏倚。尤其是纳入的4例急性肝衰竭患者全部死亡，可能对结果造成了影响。病情分期也显著影响治疗疗效，也影响了对PE治疗疗效的判断。一般来说，单纯的PE治疗只能对早期慢加急性和亚急性肝衰竭患者有益，而对中晚期或慢性肝衰竭患者疗效较差。诊断标准的掌握和资料获得的可靠性都会影响对结果的分析。这些都需要在以后的研究中加以控制。