子宫肌瘤并子宫腺肌症的相关影响因素临床分析

王文娟，王智霆，庄亚琼，段 畅，封全灵

子宫肌瘤为妇产科最常见的良性肿瘤，发生率20%～50%[1-7]，多同时合并子宫腺肌症。子宫腺肌症是由于子宫内膜基底部陷入子宫肌层导致,局部雌激素分泌过多及机械力作用可能促进这一过程[8-11]。此病不仅与子宫内膜的特性有关,子宫平滑肌纤维化在发病中也起到了重要作用。国外研究表明高达57%的子宫腺肌症患者同时伴有子宫肌瘤，并推测此与异位内膜促进子宫平滑肌纤维不断增生相关[12]。子宫肌瘤和子宫腺肌症的发病机制、治疗原则和方法不尽相同，一种是良性肿瘤，一种是特殊病变，二者均为非恶性病变致子宫全切除术的主要适应证。随着医疗技术与伦理学的发展，社会和女性对微创疗法和子宫保留疗法的诉求要求临床需全面了解上述2种疾病的临床表型和病理生理学改变。本研究分析子宫肌瘤并子宫腺肌症和单纯子宫肌瘤患者的临床资料，探讨2种疾病并存的相关影响因素，以期尽早识别高危人群并采取针对性防治措施,改善手术结局。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2016年1月—2019年9月因各种临床表现于郑州大学第三附属医院行子宫全(次)切除术且符合纳入及排除标准的409例子宫良性疾病为研究对象，根据病理组织学诊断将其分为子宫肌瘤并子宫腺肌症的观察组(150例)和单纯子宫肌瘤的对照组(259例)两组。本研究经医院医学伦理委员会审查和批准实施。

1.2纳入及排除标准

1.2.1纳入标准：①观察组术后病理检查证实为子宫肌瘤合并子宫腺肌症，对照组术后病理检查证实为子宫肌瘤；②临床资料均完整；③术式为子宫全(次)切除术；④患者和(或)其家属对本研究知情同意，并签署知情同意书。

1.2.2排除标准：①合并心、肺、肝及肾等重要脏器损伤者；②合并血液系统和内分泌系统疾病者；③合并自身免疫性疾病者；④近2周内罹患感染性疾病者；⑤有肿瘤病史者；⑥妊娠和哺乳期患者；⑦临床资料不全者。

1.3研究方法 采用回顾性分析方法，调查两组临床资料进行比较，调查内容包括基本情况、月经生育史及术前医技检查结果等。医技检查包括血常规[中性粒细胞、血红蛋白、中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、血小板与淋巴细胞比值(PLR)]、胰岛素抵抗指标[空腹血糖、空腹胰岛素、稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)]、肿瘤标志物[癌抗原125(CA125)]、乳腺和甲状腺彩色多普勒超声检查结果。依据中华医学会糖尿病学分会代谢综合征研究协作组制定的标准[13]对HOMA-IR进行计算：HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5。

2 结果

2.1单因素分析 单因素分析结果显示，两组流产次数、哺乳时间、血中性粒细胞、血红蛋白、血NLR、血PLR、空腹胰岛素、HOMA-IR、CA125及是否合并乳腺结节比较差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，见表1。

表1 子宫肌瘤并子宫腺肌症和单纯子宫肌瘤两组临床资料比较

注：观察组为子宫肌瘤并子宫腺肌症患者,对照组为单纯子宫肌瘤患者;NLR为中性粒细胞与淋巴细胞比值，PLR为血小板与淋巴细胞比值，HOMA-IR为稳态模型胰岛素抵抗指数，CA125为癌抗原125

2.2多因素Logistic回归分析 将单因素分析中差异有统计学意义的因素作为自变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示流产≥3次、血红蛋白<60 g/L、血NLR、HOMA-IR≥2.69及CA125≥35 U/ml为子宫肌瘤并子宫腺肌症的高危影响因素(P<0.05或P<0.01)，哺乳时间≥6个月为子宫肌瘤并子宫腺肌症的保护因素(P<0.01)，见表 2。

2.3血NLR预测子宫肌瘤并子宫腺肌症的ROC曲线分析 ROC曲线分析结果显示，血NLR预测子宫肌瘤并子宫腺肌症 ROC曲线下面积为0.734[95%可信区间(0.682，0.786)，P=0.019]。根据Youden指数最大原则，血NLR预测子宫肌瘤并子宫腺肌症的最佳临界值为1.926，敏感度为85.3%，特异度为74.1%。150例子宫肌瘤并子宫腺肌症中血NLR≥1.926 128例，血NLR<1.926 22例。见图1。

表2 子宫肌瘤并子宫腺肌症患者相关影响因素多因素Logistic回归分析

注：NLR为中性粒细胞与淋巴细胞比值，PLR为血小板与淋巴细胞比值，HOMA-IR为稳态模型胰岛素抵抗指数，CA125为癌抗原125

图1 血中性粒细胞与淋巴细胞比值预测子宫肌瘤并子宫腺肌症的受试者工作特征曲线分析

3 讨论

子宫肌瘤与子宫腺肌症通常共存，发病率呈逐年上升趋势[14]，但究其确切发病原因和机制现仍不清楚，二者临床症状无显著特异性，术前准确区分同一子宫的这两种疾病具有挑战性。本研究多因素Logistic回归分析结果显示,流产≥3次、血红蛋白<60 g/L、血NLR、HOMA-IR≥2.69及CA125≥35 U/ml为子宫肌瘤并子宫腺肌症的高危影响因素，哺乳时间≥6个月为子宫肌瘤并子宫腺肌症的保护因素。以下对子宫肌瘤并子宫腺肌症的相关影响因素进行分析。

3.1雌激素与子宫肌瘤并子宫腺肌症的关系 子宫肌瘤和子宫腺肌症均为雌激素依赖性疾病目前已达成普遍共识。子宫肌瘤组织中雌激素受体较正常子宫肌层组织表达增高，雌激素促使子宫肌细胞增生肥大、肌层变厚、子宫体积增大[15]。路臻和高新萍[16]发现高剂量雌激素为主的口服避孕药,可增加子宫肌瘤的发病率。有文献报道绝经后子宫肌瘤通常停止生长，甚至萎缩、消失等[17]。这一年龄特性也同样表现于子宫腺肌症患者中，生育期升高的雌激素致使细胞周期出现不规则变化，影响内膜和肌层受体的表达，异位内膜比例增加促进子宫腺肌症的发生[11]。Shaked等[18]指出人工流产过程中慢性蠕动的肌层收缩可引起转化区持续微损伤，造成炎症反应，继而促进局部雌激素分泌增加，造成异位内膜组织内陷和生长，形成恶性循环。此外，有研究表明伴随子宫腺肌症的子宫肌层具有更高水平的雌性激素硫酸盐酶和芳香化酶活性，从而使无活性的前体硫酸脱氢表雄酮硫酸盐和硫酸雌酮形成雌激素，支持了高雌激素血症是子宫腺肌症发育和维持所必需的理论[19]。本研究单因素分析结果显示，两组哺乳时间和是否合并乳腺结节比较差异有统计学意义；多因素Logistic回归分析结果显示，哺乳时间≥6个月为子宫肌瘤并子宫腺肌症的保护因素，从另一方面也证实了雌激素与子宫肌瘤和子宫腺肌症相关。乳腺和子宫同为性激素的靶器官，受下丘脑-垂体轴调控，在性激素易紊乱的生育期与围绝经期因雌孕激素比例失调使得乳腺组织处于过度刺激状态，若得不到完全复旧可引发多种乳腺疾患，而分娩后立即母乳喂养可中断雌激素的持续分泌，减少机体暴露于高雌激素的时间与程度，减轻雌激素对子宫肌瘤和子宫腺肌症的促进作用，相反哺乳时间短，月经复潮早，孕激素作用时间短，削弱了对异位内膜的抑制作用。

3.2流产与子宫肌瘤并子宫腺肌症的关系 有文献报道流产可增加子宫肌瘤发病率[16]。分析其原因，首先，多次流产使机体内分泌紊乱，雌激素水平增加；其次，流产可导致子宫内膜发生侵袭性创伤，内膜局部表皮生长因子分泌增多诱发子宫肌瘤[20]。子宫腺肌症可导致多种不良妊娠结局已得到普遍证实。本研究结果显示，观察组流产≥3次的比例明显高于对照组，差异有统计学意义。分析原因为在患有子宫腺肌症的女性人群中，异位的子宫内膜出现多种分子机制改变[21]，包括性类固醇激素途径的改变，炎性标志物和氧化应激反应的增加，着床标志物表达减少，黏附分子表达缺失，胚胎发育基因(HOXA 10基因)功能改变，导致子宫腺肌症患者着床功能受损，出现不孕或早期自然流产及稽留流产比例升高，故此人群流产发生率增加。有研究报道，在临床工作中发现较大孕周的流产多出现在合并子宫腺肌症的女性人群中，具体机制不明，或许是伴随孕周增加孕囊着床更为牢固，此时体内高雌激素作为催化剂加重人工流产对子宫内膜的损伤从而发生炎性侵袭，为内膜内陷至子宫肌层创造了条件[22]。

3.3医技检查对子宫肌瘤并子宫腺肌症的提示作用 慢性炎症与肿瘤的发生存在相关性，血NLR反映了炎症与免疫系统之间的平衡状态，是近年来新发现的免疫炎性指标，获取方式简单，已被用于预测肿瘤、炎症性和免疫性等多种疾病的诊断和预后。本研究多因素Logistic回归分析结果显示，血NLR为子宫肌瘤并子宫腺肌症的高危影响因素；血NLR预测子宫肌瘤并子宫腺肌症的最佳临界值为1.926，敏感度为85.3%，特异度为74.1%。分析原因可能为子宫肌瘤和子宫腺肌症是炎症相关的纤维化疾病，巨噬细胞作为主要的免疫炎性细胞参与中性粒细胞与淋巴细胞的转化，其中来源于巨噬细胞的肿瘤坏死因子α、转化生长因子β和激活素A等炎性介质促进活化的成纤维细胞产生大量细胞外基质转化为肌瘤细胞[23]。Vallvé Juanico等[24]指出巨噬细胞参与子宫腺肌症的发展，并受雌孕激素影响在不同的月经周期数值不一，巨噬细胞1分泌促炎因子，而巨噬细胞2参与抗炎过程和组织修复。有研究发现在健康的子宫内膜中，巨噬细胞2是最主要的表型，存在异位内膜病变的女性巨噬细胞1促炎表型和促炎因子分泌占优势，并且巨噬细胞2在所有月经周期表达较常人均低，从而增加脱落细胞存活率和异位内膜病变形成。故推测血NLR作为体内炎症反应的表现形式与同时并存子宫肌瘤和子宫腺肌症两种疾病存在相关性，且其获取快捷、价格低廉，对预测子宫肌瘤并子宫腺肌症有明显优势。此外，本研究多因素Logistic回归分析结果还显示血红蛋白降低、HOMA-IR≥2.69及CA125≥35 U/ml为子宫肌瘤并子宫腺肌症的高危影响因素。胰岛素抵抗是指机体对葡萄糖摄取和利用的效率下降，而HOMA-IR是预测胰岛素抵抗的有效指标。胰岛素抵抗与子宫肌瘤、子宫腺肌症的发病存在相关性，原因是胰岛素可结合高亲和力的内膜受体，促进内膜的增殖与分化参与多种内膜病变[25]；胰岛素样生长因子1显著表达于子宫腺肌症患者的内膜层、交界区和外肌层，亦可通过旁分泌及自分泌方式诱导子宫肌瘤形成[15,26]；HOMA-IR是预测肌层纤维化进展的独立危险因素[27]，推测这与显著肌层纤维化的子宫肌瘤和子宫腺肌症存在联系。子宫肌瘤和子宫腺肌症均是引起异常子宫出血的器质性病变，可使肌层发生严重纤维化，致使子宫缩宫素受体表达减弱，微血管密度下降，子宫体积增大，内膜面积也相应增加，子宫肌层弹性升高继而肌壁僵硬致子宫收缩节律紊乱，影响宫壁在经期的收缩止血作用[28-29]。CA125是来源于体腔上皮细胞的癌抗原，已用于妇科良性疾病的鉴别诊断中。有文献表明伴随子宫体积的增大与内膜面积的增加，异位子宫内膜细胞分泌CA125能力和数量远大于正常子宫内膜细胞，且CA125水平的高低与异位子宫内膜活性及侵袭能力呈正相关，因而高水平的CA125常见于子宫肌瘤并子宫腺肌症患者[30]。

综上所述，血NLR对子宫肌瘤并子宫腺肌症有较好预测价值。频繁流产、严重贫血、高水平CA125及HOMA-IR常提示子宫肌瘤和子宫腺肌症并存，哺乳时间≥6个月可作为预防子宫肌瘤和子宫腺肌症并存的保护因素加以提倡。