丁苯酞注射液联合大剂量阿司匹林治疗急性脑梗死的临床疗效观察

急性脑梗死是神经内科的常见病之一，具有发病率、致残率、复发率高特点，其发病率占脑卒中的60%～80%[1]，大脑中动脉供血区脑梗死较多见[2]，故降低发病率，减轻致残率，探讨安全有效的治疗手段显得尤为重要。虽然溶栓治疗在临床中已广泛开展，有研究证实，溶栓可改善急性脑梗死病人临床症状、生活质量，且安全可靠[3]，但临床较多病人错过时间窗，有效的药物治疗尤为重要。本研究选取2015年1月—2018年1月我院神经内科住院的急性大脑中动脉供血区脑梗死无溶栓及取栓治疗指征或拒绝溶栓及取栓治疗病人，观察丁苯酞注射液联合大剂量阿司匹林治疗急性脑梗死的临床疗效及对脑血流参数、血清炎性因子、同型半胱氨酸(Hcy)、血尿酸(BUA)、血液流变学的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入的180例急性脑梗死病人均符合1995年第四届全国脑血管疾病会议修订的诊断标准[4]，并于发病后24～48h经头颅CT或MRI确诊为大脑中动脉供血区脑梗死。其中男102例，女78例；年龄43～87岁；高血压病78例，糖尿病35例，冠心病26例；所有病人均于发病后48 h内入院；脑梗死为首次发病，无溶栓及取栓治疗指征，或拒绝溶栓及取栓治疗病人，无严重意识障碍。排除：芹菜过敏病人、出血性脑梗死病人、心源性脑栓塞、重要脏器功能不全、有出血倾向、胃肠疾病史及患病前存在肢体伤残。

1.2 分组与治疗方法 将180例急性脑梗死病人(大脑中动脉供血区)采用随机数字表法分为A组、B组和C组，各60例。A组和B组均予以阿司匹林(拜耳医药保健有限公司，批号：H20050059)0.3 g，睡前口服，治疗7 d后改为阿司匹林0.1 g睡前口服，治疗7 d；C组予以阿司匹林0.1 g睡前口服，治疗14 d。A组和C组加用丁苯酞注射液(石药集团恩必普药业有限公司，批号：618170803)静脉输注，每日两次，每次25 mg(100mL)，每次输注时间≥50min，两次用药时间间隔≥6 h；B组加用依达拉奉注射液(先声药业有限公司，批号：120416)静脉输注，每日两次，每次30 mg。所有病人入院后均予以常规基础及对症治疗：阿托伐他汀钙10 mg，睡前口服调脂；银丹心脑通软胶囊每次两片，每日3次口服，改善微循环，并对症治疗；若合并高血压病、糖尿病病人予以稳定血压、控制血糖，合并感染加用抗生素治疗，并根据病情判断是否使用脱水剂，同时维持水、电解质平衡；为预防病人服用阿司匹林后胃肠道不适，3组均加用泮托拉唑40 mg，每日1次口服。治疗后6个月对所有病人进行电话随访，记录脑梗死复发情况，若与首次发生脑梗死时间间隔超过1个月，且影像学检查发现新的梗死灶为脑梗死复发。3组年龄、性别、发病时间、入院时美国国立卫生研究卒中量表(NIHSS)评分、Barthel指数评分、基础疾病等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 检测方法 脑梗死神经功能缺损程度采用NIHSS评分，最高42分，评分越高提示神经功能缺损程度越重；日常生活能力采用Barthel指数评分，总分100分，评分越高提示生活能力越强，病人恢复越好，以上两项评分均于病人入院时及治疗14 d后进行评估。脑血流参数监测采用深圳市维克医用电子有限公司生产的经颅多普勒探头，分别于入院时及治疗14 d后进行检查，病人取平卧位，探头置于颞窗，即颧弓上方眼眶外缘和耳屏之间，探测大脑中动脉血流参数。血清炎性因子[超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)]、Hcy和BUA水平；血液流变学指标(全血黏度、纤维蛋白原、D-二聚体)均于治疗前及治疗14 d后抽取空腹静脉血送检，由我院检验科医生按照说明书方法进行。治疗期间随时记录病人不良反应，并随访6个月，评估3组脑梗死再发率。

2 结 果

2.1 3组治疗前后NIHSS评分和Barthel指数评分比较 治疗前，3组NIHSS评分和Barthel指数评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，3组NIHSS评分低于治疗前，Barthel指数评分高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；且A组NIHSS评分及Barthel指数评分优于B组和C组。详见表1。

表1 3组治疗前后NIHSS评分和Barthel指数评分比较 (±s) 单位：分

与同组治疗前比较，①P<0.05；与A组治疗后比较，②P<0.05。

2.2 3组治疗前后血清hs-CRP、TNF-α、Hcy和BUA水平比较 治疗前，3组血清hs-CRP、TNF-α、Hcy和BUA水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，3组血清hs-CRP、TNF-α、Hcy和BUA水平较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)，且A组及C组低于B组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

组别 例数 hs-CRP(mg/L) 治疗前治疗后 TNF-α(ng/L) 治疗前治疗后A组60 25.12±7.55 8.98±4.71①②46.13±6.1214.01±2.10①②B组 60 24.62±6.39 15.62±5.85① 45.48±5.84 20.69±3.06① C组 60 24.13±7.267.99±4.19①②44.83±5.68 13.27±1.78①②组别 Hcy(μmol/L) 治疗前治疗后 BUA(μmol/L) 治疗前治疗后 A组20.38±4.34 11.03±2.35①②391.78±92.13154.71±36.38①②B组 20.03±4.25 16.23±3.44① 389.68±84.71 269.80±58.65① C组 19.78±4.21 10.68±2.27①②387.58±91.14 150.51±35.39①②

与同组治疗前比较，①P<0.05；与B组治疗后比较，②P<0.05。

2.3 3组治疗前后全血黏度、纤维蛋白原和D-二聚体比较 治疗前，3组全血黏度、纤维蛋白原和D-二聚体比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，3组全血黏度、纤维蛋白原和D-二聚体低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，且A组全血黏度、纤维蛋白原和D-二聚体低于B组和C组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

组别 例数 全血黏度(mPa·s) 治疗前治疗后 纤维蛋白原(g/L) 治疗前治疗后 D-二聚体(μg/mL) 治疗前治疗后A组602.37±0.271.49±0.23① 4.75±1.68 2.84±1.50① 1.87±0.40 0.48±0.15①B组 60 2.35±0.242.05±0.20①② 4.74±1.91 3.41±1.13①②1.69±0.320.79±0.28①②C组 60 2.36±0.25 2.06±0.21①② 4.73±1.90 3.40±1.12①② 1.78±0.33 0.81±0.29①②

与同组治疗前比较，①P<0.05；与A组治疗后比较，②P<0.05。

2.4 3组治疗前后大脑中动脉血流参数比较 治疗前，3组大脑中动脉血流参数比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，3组大脑中动脉血流参数高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；且A组和C组大脑中动脉脑血流参数高于B组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 3组治疗前后脑血流参数比较(±s) 单位：cm/s

与同组治疗前比较，①P<0.05；与B组治疗后比较，②P<0.05。

2.5 3组不良事件发生率比较 A组1例病人使用丁苯酞注射液过程中出现一过性转氨酶轻度升高，未出现任何部位出血及消化道不适等症状。随访6个月后，A组再发脑梗死1例(1.7%)，B组再发脑梗死5例(8.3%)和C组再发脑梗死4例(6.7%)，A组再发脑梗死发生率低于B组和C组，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

脑梗死病因较多，急性前循环供血区脑梗死的主要病因是动脉粥样硬化[5]，阿司匹林是目前临床治疗动脉粥样硬化性脑梗死应用广泛、经济的口服药物，其作用机制是抑制血小板环氧合酶活性和血小板血栓素A2(TXA2)生成，起到抗血小板聚集作用，从而降低血液黏稠度，抑制血栓形成。大剂量阿司匹林具有抗血小板作用，可减少阿司匹林抵抗的发生[6]，且具有抗自由基、抗氧化、抗动脉硬化作用，抑制炎症、激发纤维蛋白酶活性，故治疗急性脑梗死临床疗效较好[7]。

丁苯酞是人工合成的消旋体，可增加缺血区再灌注，改善脑血流状态，减轻神经细胞损伤[8]，这与本研究结果一致，说明丁苯酞注射液可改善缺血区脑血流量，进而改善神经功能缺损且疗效优于B组(依达拉奉组)。王琪等[9]报道丁苯酞注射液可明显改善局部脑血流量，将脑组织损伤降到最低，最大限度地保护和恢复神经功能；袁齐宏等[10]报道丁苯酞可改善脑缺血再灌注，增强脑组织抗氧化能力，具有较好的脑保护作用。

炎症细胞因子具有多种生物活性，可作为判断急性脑梗死病人病情严重程度的重要指标[11-12]。hs-CRP是一种非特异性炎性反应因子，属于急性时相反应蛋白，hs-CRP水平能有效反映机体炎症情况，其水平升高提示炎性因子释放增加，进而引起缩血管因子生成，增加其分泌，促进血栓形成，进一步加重脑梗死[13]；TNF-α是由巨噬细胞产生的一种重要炎性反应因子，在免疫激活系统中发挥重要作用[14]，可刺激血管内皮细胞产生炎症介质，并参与脑梗死病人缺血病灶的炎症反应过程[15]，从而反映脑细胞炎症损伤程度；Hcy是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程的中间产物，可促进炎性细胞因子表达增加，导致动脉粥样硬化，有研究表明，高Hcy导致血管炎症反应，抑制血管损伤后内皮细胞修复，而炎症反应是高Hcy血症加速动脉粥样硬化潜在的分子机制之一[16]。BUA是嘌呤代谢的终末产物，体内嘌呤代谢异常导致尿酸水平超过溶解度，形成尿酸盐晶体，血管壁沉积尿酸盐晶体，损伤血管内膜、诱导炎症反应，其中白介素-1B认为是尿酸钠晶体诱导炎症的关键因子[17]，尿酸盐晶体可诱导炎症小体活化介导炎症反应，并在炎症启动后增加炎症介质释放，进而扩大炎症反应[18]，进一步导致血小板聚集加速，促进血栓形成。

本研究结果显示，丁苯酞注射液治疗后，A组及C组血清炎性因子水平(hs-CRP、TNF-α)、Hcy和BUA水平较B组降低，提示丁苯酞注射液可降低脑梗死病人血清炎性因子及Hcy、BUA水平，改善预后。陈克尚等[19-20]报道丁苯酞注射液能降低脑梗死病人血清炎性因子水平，改善神经功能缺损，提高生活质量，改善预后，这与本研究结果一致。丁苯酞注射液较依达拉奉注射液可明显改善病人血清炎性因子水平，通过降低炎症因子保护血管损伤，修复受损血管内皮，缓解动脉粥样硬化，提高临床疗效。

血液流变学可反映血液循环系统内在环境，其指标升高常导致微循环灌注不足，形成血栓，是脑梗死的主要危险因素。血黏度体现血液流动性，是血液流变学的核心指标，血黏度高代表红细胞聚集性增强，血管外周阻力增加，血液灌注不足，加重组织缺血缺氧；纤维蛋白原是一种由肝细胞合成的球蛋白，参与血液凝固过程，增加红细胞、血小板聚集性，增加血黏度，内皮细胞损伤，纤维蛋白原含量高，病人处于高凝血症状态，易形成血栓，脑梗死病人纤维蛋白原水平升高加重病情，导致不良预后和复发[21]；D-二聚体是纤溶酶降解交联纤维蛋白产物，机体处于高凝状态，激活纤溶系统，纤溶活性增高，D-二聚体含量升高，故血浆D-二聚体水平升高反映体内存在高凝状态和继发性纤溶活性增强，是反映机体高凝状态的敏感指标，同时也是预测血栓形成的一个重要指标。本研究结果显示，A组血液流变学指标(全血黏度、纤维蛋白原、D-二聚体)低于B组和C组，治疗后，A组NIHSS评分及Barthel指数评分较B组和C组降低，故丁苯酞注射液联合大剂量阿司匹林治疗急性脑梗死对降低血液流变学指标、改善神经功能缺损疗效显著。

综上所述，多种因素共同参与急性脑梗死发病过程，对多个环节进行阻断是治疗关键[22-23]，丁苯酞注射液作用于脑梗死多靶点[24]，早期联合大剂量阿司匹林治疗急性脑梗死，可有效改善缺血区脑血流量、抑制机体炎症反应、降低血液黏稠度，改善神经功能缺损程度和生活质量，且安全可靠，不良反应较少。由于本研究样本量有限，远期疗效和不良反应有待进一步验证。