左金丸加减治疗肝胃郁热型胃食管反流病的系统评价*

王洪双，王石红，李 喆，霍如晨，高 燕

（河北中医学院第一附属医院，河北 石家庄 050011）

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是指由于胃、十二指肠内容物以相反的路径反流入食管、口腔等引起食管黏膜改变的一种慢性的、且复发率极高的、常见的消化系统疾病[1-2]。流行病学调查研究显示，本病发病率逐年升高，与年龄、体重、吸烟、经济发展水平等有一定的关系。常用治疗药物主要为质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）、促胃肠动力药物、黏膜保护剂的单独和联合应用，必要时可以辅助调节神经药物，均取得较好临床疗效，但停药后易复发，且长期服药存在明显的不良反应。

在传统医学中，将GERD归属于“吐酸”“食管瘅”“吞苦”“吞酸”“反胃”等范畴。吐酸的发生，与肝失疏泄、胃失和降关系密切。流行病学调查研究显示，在吐酸的6大证型中，肝胃郁热型最为常见，而左金丸为治疗此病肝胃郁热型的常用方剂。左金丸，基于五行相生、相克配伍而成方，全方仅两位药物，黄连味苦以清降，吴茱萸味辛以宣通，两药合用，相辅相成，在临床上应用越来越广泛。既往临床研究结果显示，左金丸加减治疗肝胃郁热型GERD临床疗效可观，且在降低复发率、规避不良反应方面，疗效确切。但目前对于左金丸加减治疗肝胃郁热型GERD的研究多为小样本研究，且研究方法参差不齐，故无法有效评价左金丸加减治疗GERD的临床疗效，故本研究从此角度出发，为临床治疗提供更可靠的依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 左金丸加减治疗GERD的随机或半随机临床研究对照试验。

1.1.2 研究对象 符合诊断标准（性别、年龄、就诊方式、发病时间、病程均不限）。

1.1.3 干预措施 治疗组：可应用左金丸加减方以及与他方的合用方。对照组：可以为PPI、促动力药的单独使用或联合使用（药物厂家信息及服用具体方法不限）。

1.1.4 结局指标 临床总有效率、内镜有效率、反酸症状证候积分、复发率。

1.2 排除标准 ①GERD合并其他相关疾病的报道。②治疗组非单一应用中药的研究。③使用过其他西药的报道。④重复发表、非临床研究（经验、数据挖掘、实验研究、通路及分子机制研究）、会议论文等。

1.3 检索策略 数据库：CBM、VIP、CNKI、万方数据库、PubMed、Cochrance library、EMbase。检索时间均限制为：建库时间至2019年10月30日。检索式为：胃食管反流病OR胃食管返流病OR反流性食管炎OR非糜烂性食管炎OR非糜烂性胃食管反流病OR糜烂性食管炎OR GERD OR吐酸病。英文检索关键词为：Gastroesophageal Reflux OR Gastric Acid Reflux OR Gastric Acid Reflux Disease OR Gastro-Esophageal Reflux OR GERD OR Gastro-oesophageal Reflux。为确保文献的全面，初步检索后进行文章的人工剔除。将检索出的符合要求的报道纳入Note-Express软件题录中。

1.4 资料提取 ①由2名参与评价者背对背对NoteExpress软件题录中文献进行初步的阅读，排除明显不符合纳入标准的文献（理论研究、综述、经验、会议等）；②按照纳入标准进一步提除文献。③进行资料的提取，后将2份提取数据最终核对，如有分歧，则通过第三评价者最终决定是否将其纳入。

1.5 偏倚分析 对纳入的文献的质量进行评价。利用Cochrane风险偏倚评估工具从7个方面对纳入的文献行质量评价。评价过程中采取第三评价者原则，由两名评价者背靠背对进行文献质量评价，初步核对后，如有分歧难以决定时，由第三位评价者决定。

1.6 统计学方法

1.6.1 异质性检验 选用I2统计量。若I2＜50，提示纳入文献无明显异质性或异质性较低，I2＞50，证明异质性较高。

1.6.2 Meta分析 因观察指标均为二分类变量、连续型变量，故采用RR、MD、95%CI来表示相对危险度和可信区间，P＜0.05为有统计学意义。若I2＜50，提示无明显异质性或异质性较低，则采用固定效应模型，反之则采用随机效应模型。

2 结果

2.1 检索结果 检索CBM、VIP、CNKI、万方数据库、PubMed、Cochrance library、EMbase 等数据库，获得79 862篇题录（中文 45 821，英文 34 041），经 Note-Express自动提重后获得题录11 271篇。进行分类并按照纳入标准进行筛选后，最终纳入22项试验[3-24]。共1 543例患者纳入研究。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献的基本特征 见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.2.1 研究类型 22个试验均为RCT或RCT。

2.2.2 研究对象 研究对象均为明确着诊断为GERD病例。

2.2.3 基线情况分析 所有试验均对纳入患者基线情况进行分析。

2.2.4 干预措施 治疗组和对照组分别采用中西医药物治疗。其中治疗组均为左金丸加减进行干预，对照组采用传统西药（PPI、促胃肠动力药物等）。

2.2.5 结局指标 仅1项试验[10]未采用临床有效率作为结局指标，5 项试验[10，12，14，16，17]采用内镜下有效率作为结局指标，其中 7 项试验[3，4，8，10，11，13，14]采用反酸证候积分作为结局指标，其中 5 项试验[14，17，19，21，23]采用复发率作为结局指标。

2.3 偏倚情况分析 见图2、图3。纳入研究中16篇文献均提及随机字样，其中 6 篇试验[5，6，12，13，16，24]按照随机数字表法进行分组，2篇试验[9，18]平行随机对照的方法进行随机分组，8 篇试验[7，8，11，15，19，20，21，23]未提及随机分组方法。另外，1篇试验[3]采用双色球法分组，1篇试验[4]按照治疗方式的不同分组、4篇试验[10，14，17，22]按照就诊先后顺序进行随机分组，纳入的此6篇试验随机分配方法不科学。22篇文章均无提及分配隐藏与盲法的实施，可见纳入试验质量较低。

图2 偏倚分析

图3 偏倚分析汇总

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床有效率 纳入的试验研究中有21篇临床研究报道了临床有效率，从图4可知，此21篇文献异质性检验I2=21，P=0.19，因此研究文献无明显异质性，故釆用固定效应模型，合并效应量RR=1.17，其95%CI（1.13，1.22），P＜0.000 01，提示 2 组间临床疗效总有效率差异有统计学意义，治疗组临床有效率高于对照组。

图4 左金丸加减VS西药临床总有效率对比图

由图5可知，纳入研究漏斗图明显不对称，2组临床有效率比较分析，结果存在明显的发表偏倚。

图5 左金丸加减VS西药纳入研究的漏斗图

2.4.2 反酸症状 纳入的试验研究中有7篇试验研究报道了反酸症状改善情况，从图6可知，此7篇文献异质性检验I2=97，P＜0.000 01，因此研究文献存在明显异质性，故釆用随机效应模型，合并效应量MD=-1.40，其95%CI（-2.04，-0.76），P＜0.000 01，提示2组的反酸症状改善差异有统计学意义，治疗组相比对照组，在改善反酸症状方面更显著。

图6 左金丸加减VS西药反酸症状比较统计图

由图7可知，纳入研究漏斗图不对称，2组改善反酸症状比较分析，结果存在明显发表偏倚。

图7 左金丸加减VS西药反酸症状比较漏斗图

2.4.3 内镜有效率 纳入的试验研究中有5篇试验研究报道了内镜有效率，从图8可知，此5篇文献异质性检验I2=76，P=0.002，异质性较高，故应用随机效应模型，合并效应量RR=1.13，其95%CI（0.94，1.35），P=0.19，提示 2 组内镜下有效率差异无统计学意义，2组疗效相当。

图8 左金丸加减VS西药内镜下有效率比较统计图

由图9可知，纳入研究漏斗图不对称，2组内镜下有效率比较分析，结果存在明显发表偏倚。

图9 左金丸加减VS西药内镜下有效率漏斗图

2.4.4 复发率 纳入的试验研究中有5篇试验研究报道了复发率，从图10可知，此5篇文献异质性检验I2=23，P=0.26，因此研究文献无明显异质性，故釆用固定效应模型，合并效应量RR=0.31，其95%CI（0.20，0.48），P＜0.000 01，提示 2 组的复发率差异有统计学意义，治疗组相比对照组复发率低。

图10 左金丸加减VS西药复发率比较统计图

由图11所知，纳入研究漏斗图不对称，2组复发率比较分析，结果存在明显发表偏倚。

图11 左金丸加减VS西药复发率比较漏斗图

2.4.5 安全性分析 纳入文献中仅有 8 项[3，7，9，10，11，13，14，17]对不良反应进行了汇报，但是只有2项试验[3，9]提及出现不良反应，1项试验[3]只提及不良反应发生率较对照组低，1项试验[9]提及不良反应为头晕，其余6项试验均未见明显不良反应。

3 讨论

3.1 研究概况及机制探讨

3.1.1 西医研究概况 GERD在临床上较为常见，患者经常因反酸、烧心来就诊，伴或不伴有胃脘部胀满、疼痛、腹部烧灼不适、嗳气、口腔异味等症状[2]。发病机制目前尚未完全明确，可能与抗反流屏障功能降低、胃排空延迟、食管黏膜屏障功能降低、胃内酸袋、反流物的攻击、食管内脏高敏感、精神心理因素等关系密切，亦有研究显示，此病与幽门螺杆菌感染、微生态系统、机体炎症反应等有一定的关系[25-26]。由于相关发病机制不明，故为临床治疗带来了较大的难题。目前西医治疗GERD主要应用PPI、促进胃肠动力药物、黏膜保护剂等，必要时辅助调节神经药物，亦可根据症状，采取手术或内镜下治疗，都取得较好的临床疗效，但是此病复发率较高，且长期服用西药存在明显的不良反应，故如何在改善症状的同时，降低复发率和不良反应，成为临床研究的重点。

3.1.2 中医研究概况 在传统医学中，GERD归属于“吐酸”“食管瘅”“吞苦”“吞酸”“反胃”等范畴。中医认为，吐酸的发病与外邪的侵袭、情志不畅、饮食不节等关系密切。追溯历代医家对其病性载，多认为吐酸以胃中有热居多，但亦与寒邪犯胃关系密切。但是各路医家对其病机认识却不尽相同，吴荣祖教授[27]认为肾虚乃吐酸之根本，肾气虚损，温化失职、肝气郁滞，则气血运行不畅，日久成瘀；脾气虚损，运化失职，则湿浊内生，阻于中焦；气机升降失职，湿、气、瘀三邪阻滞，故吐酸。治疗应以健脾温阳、疏肝和胃为主。王垂杰教授[28]则认为吐酸发生与肝、脾关系密切，提出此病乃少阳病，上扰阳明所致。治疗应以疏肝和胃为大法。刘凤斌教授[29]则提出“脾虚气逆”乃发病之本，并以健脾益气为大法。虽然认识不尽相同，但总不离肝、脾，其病机大致可概括为肝失疏泄、胃脾失于和降，致胃气上逆[2]。临床多从肝脾论治，在健脾疏肝、和胃降逆治疗原则的指导下，大多数患者取得较好的临床疗效。

3.1.3 左金丸研究概况 左金丸首见于《丹溪心法》[30]，朱丹溪从五行相生、相克角度出发，基于五行制化与中医整体观念，将黄连、吴茱萸以固定的比例组方，重用清热燥湿、泻火解毒之黄连，用其苦寒之性以清降。吴茱萸降逆止呕、散寒止痛，本身药入肝经，作为引经药，不仅可泄苦寒随黄连而下，清肝泻火；入脾胃经，助和胃降逆，且可利用其辛散之性，将药性上达于心，以清心泻火。二药合用，因“合”而“和”，宣降得宜，在清泻胃火的同时，畅达气机，共奏疏肝泄热、和胃降逆之功。现代药理学研究显示，左金丸能够抑制胃酸分泌，而且能够增强食管抗反流屏障的功效[31]。方中黄连，不仅能对抗炎症、抗菌，更是在抗肿瘤、降血糖、抗氧化等方面有不可磨灭的功效[32]。另一药物吴茱萸的有效成分吴茱萸碱、吴茱萸次碱等，具有明显的抗炎、抗溃疡、镇痛功效[33]。

3.1.4 机制探讨 既往研究显示，左金丸治疗GERD的机制可能与抑制炎症反应、抑制胃酸分泌有关。Souza RF等[34]研究显示，GERD的发生发展与HIF-2α介导的炎症反应关系密切，而左金丸能够有效抑制NF、IL-8等的水平，抑制炎症反应，降低胃酸分泌，减轻对胃、食管黏膜的损伤[35]。林科名等[36]通过左金丸总生物碱对大鼠模型研究显示，左金丸总生物碱能够抑制TNF-α水平，从而抑制炎症反应，减少刺激，抑制胃酸分泌，从而减轻损伤，加速黏膜愈合。张红梅等[37]研究显示，左金丸能通过抑制胃泌素分泌胃酸，提高胃液酸碱度，从而减轻对胃食管黏膜的损伤，加速黏膜破损的愈合。亦有研究表明[38]，左金丸能够有效抑制肉芽组织增生，包含的吴茱萸碱能够抑制前列腺素E、环氧合酶2的合成，抑制炎症反应，减少酸的刺激，保护黏膜。

3.2 有效性分析 Meta分析共纳入22篇临床研究，纳入1 543例患者。研究表明，运用左金丸加减治疗肝胃郁热型胃食管反流病，在临床有效率、反酸症状改善情况、复发率等方面均明显优于常规西药，内镜下有效率2组疗效相当。由于纳入的文献只有2篇文献提及不良反应，且未与以具体说明，故未行安全性评价的Meta分析。但根据其中8篇对于不良反应的报道可知，中药组不良反应发生低于常规西药，安全性更高。常规PPI作为世界指南推荐首选用药，其在抑酸、护胃等方面临床疗效毋庸置疑，但是存在的不足亦显而易见，如停药后易复发、且长时间应用存在明显的不良反应等。而中药在内镜下有效率能与之相当，但临床有效率、反酸症状改善情况均优于常规西药，且复发率低、不良反应少。故左金丸加减治疗肝胃郁热型GERD临床疗效优于常规西药，值得进一步推广与应用。

3.3 局限与不足 本研究存在较多的局限与不足，大致可以归为以下几点。①纳入文献：由于符合研究的纳入信息不充分、研究设计中随机方法不科学、未提及盲法和分配隐藏的使用，且纳入研究纳入样本量较少等，故纳入文献质量较低，研究可信度较低。②临床研究：由于干预措施不完全相同、疗程时间不一、药物种类、剂量、剂型、生产厂家不尽相同，且左金丸应用过程中常进行加减，故不确定疗效是否由左金丸所引起，因而研究结果仍需进一步完善。③发表偏倚：由漏斗图可见，临床研究存在较大的发表偏倚，因此存在较高的主观性；纳入研究发表仅限于中国，存在明显发表的偏倚；纳入研究中均未提及盲法及分配隐藏的应用，故结局数据可出现选择偏倚。

以上这些问题暴露了国内中医临床研究的不足，例如随机方法的选择、盲法及分配隐藏等的使用等，这些不足使得研究不能为临床提供充分、客观的证据。综上，中医临床研究应该注意以下问题。①研究方案：在进行临床研究设计时，应该注意样本量的计算、正确随机方法的选择、盲法及分配隐藏的使用等，提高研究质量，亦可为循证医学的发展提供强有力的基础。②病例选择：在进行病例筛选纳入时，应该注意诊断标准（中医和西医）、纳入标准、排除标准、脱落标准的严格规范，且诊断标准应该注明出处，以提高可信度。③干预措施：由于中医以整体观念和辨证论治为指导思想，故在临床应用时，不同患者应用的方药不尽相同，故加大了疗效评价的阻力，临床中应该在保证病例纳入精确的前提下，尽量应用同一恒定方，可增加临床研究的可信度。④疗效判定：应制定全面的、且注明出处的疗效判定标准，不仅注重总体判定，更应该采用中医各证候积分，将其疗效细化，提高疗效判定的精确度。⑤复发与安全：应该对患者定期随访，注重药后安全性及复发情况，加深复发的研究，可从复发诱因、复发时间、复发症状等进一步精准化，进一步提高中医临床研究水平。

4 总结

综上所述，左金丸加减治疗肝胃预热型GERD疗效确切，在临床有效率、反酸症状改善情况均优于常规西药，且复发率低、不良反应少，值得进一步应用与推广。但是由于纳入研究质量较低，故仍需多中心、大样本的临床研究进一步验证。而中医临床研究在诊断标准、干预措施、样本量、疗效评定标准、随机方法、盲法及分配隐藏的实施等方面，仍需进一步提高其质量，通过高质量的研究来确切地证明左金丸加减治疗肝胃郁热型GERD的临床疗效，进一步为中医临床发展工作提供强有力的依据。