12种针灸相关疗法治疗银屑病网状Meta分析*

2020-05-25陶萍萍陈秀华吴思平李晓惠

云南中医学院学报 2020年6期

陶萍萍，陈秀华，2△，吴思平，2，李晓惠，多英

（1.广州中医药大学，广东广州 510405；2.广东省中医院，广东广州 510120）

银屑病是一种遗传与环境共同作用诱发免疫介导的慢性、炎症性、系统性疾病，患病率在北美高达0.63%～3.60%，儿童患病率约 0%～1.37%[1-2]。2008年在我国6个城市调查其发病率为0.47%，推测中国银屑病患者约在600万以上[3]。该病以难治、易反复、皮损明显而使患者备受苦楚[4]。

在中医学中，银屑病又称为“白疕”“蛇风”等，《外科证治全书》描述本病“白疕，一名疕风，皮肤燥痒，起如疹疥而色白，搔之屑起，渐至肢体枯燥坼裂，血出痛楚，十指间皮厚而莫能搔痒”，描述了银屑病患者皮损如“疹疥”，皮肤干燥而痒的特点。中医外治疗法，尤其针刺、艾灸、放血、火针治疗在银屑病有一定经验和疗效[5-6]。而中医外治疗法种类繁多，比较不同疗法之间的疗效和安全性是目前亟须解决的难题。网状Meta分析可以对3个或3个以上干预措施之间的疗效进行直接或间接分析，通过疗效排序而取得最优的治疗方案。因此本文选用网状Meta分析对针刺、火针、艾灸、放血4种常用的中医外治疗法治疗银屑病疗效及安全性进行评价。

1 方法

1.1 纳入标准 ①研究类型：随机对照试验（RCTs）；②研究对象：诊断为银屑病的患者，诊断标准参考《临床皮肤病学》；③干预措施：治疗组针刺、火针、艾灸、刺络放血治疗或联合其他治疗方案（包括西医治疗）；对照组为其他针灸疗法、常规西医治疗，或联合其他上述中医外治疗法。④结局指标：总有效率和银屑病面积和严重度指数（psoriasis area and severity index，PASI）。

1.2 排除标准重复发表的文献；重要数据缺失的文献。

1.3 文献检索、筛选、数据提取计算机检索中国生物医学全文数据库（CBM）、中国知网（CNKI）、万方（Wanfang）、中文科技期刊数据库（VIP）、Pubmed、Embase和Cochrane Library，检索针刺、火针、艾灸、刺络放血治疗银屑病的RCTs研究，检索期限均为建库至2020年10月。

将检索结果导入Endnote X9进行研究归类、整理，删除重复文献。由两名研究者独立进行文献筛选、数据提取并交叉核对，如遇分歧，由第三方决定。提取内容包括：标题、作者、诊断标准、纳入患者人数、平均年龄、性别、干预措施、疗程、结局指标、随访、不良事件等。

1.4 偏倚风险评价根据Cochrane手册5.1.0推荐的偏倚风险评价工具（Risk of Bias，ROB）对纳入研究进行质量评价，评价内容包括随机序列产生、分配隐藏、盲法、数据的完整性、选择性报告研究结果和其他偏倚来源。偏倚风险评判级别分为：低偏倚风险、高偏倚风险和不清楚偏倚风险，采用RevMan 5.3软件汇总偏倚风险评价结果并制图。

1.5 统计与分析采用Stata软件进行统计分析。二分类变量采用相对危险度（Relative Risk，RR），连续性变量资料采用均差（mean difference，MD）作为效应评价，并提供95%可信区间（confidence interval，CI）表示结果。用 Cochran’s Q检验结合I2统计量评估研究间异质性。若无显著统计学异质性（I2≤50%且P≥0.10），则采用固定效应模型，反之采用随机效应模型。同时，将三臂及三臂以上试验拆分成所有可能组合的两臂研究，并采用Networkplot绘制证据网络图，图中点与点间有连线，表明两干预措施有直接比较证据，无连线表明无直接比较证据。若同时存在直接比较和间接比较的证据，即存在闭合环，采用不一致因子（IF）及其95%CI评价各闭环的一致性，95%CI包含0视为一致性较好，反之存在明显不一致性，若不存在闭环则无法评价。根据Stata软件的Network程序包执行网状Meta分析，计算每个干预措施的累计排序曲线下面积（SUCRA），值越大代表疗效越好。

2 结果

2.1 文献检索系统检索针刺相关疗法治疗银屑病的RCTs，对纳入文献根据纳入、排除标准进行筛选、排除，最终纳入文献27篇。文献筛选流程见图1。

图1 针灸相关疗法治疗银屑病的文献筛选流程图

2.2 纳入文献基本特征共纳入27个RCTs，均为双臂研究，共计2 612例患者，其中治疗组干预措施有12种治疗方案（艾灸+西医、放血、放血+西医、火针、火针+放血、火针+西医、针刺、针刺+放血、针刺+放血+西医、针刺+火针、针刺+火针+放血、针刺+西医），对照组干预措施为西医、放血、针刺、针刺+放血，涉及寻常型、关节病型、斑块型、红皮病型4种银屑病分型。疗程在10～120 d，20项研究汇报不良事件，3项研究汇报治疗后复发情况。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征表

2.3 文献质量评价本研究纳入27项RCTs，产生随机数字方面，其中13项RCTs仅提及随机未标明具体随机方式或以就诊顺序安排，评为“高风险”，其余RCTs以随机数字表法或其他简单随机方法，评为“低风险”；分配方面，2个RCTs以信封分组，但未提及信封是否为不透明，评为“高风险”，其余RCTs均未提及分组方式，评为“不清楚”；因为针刺研究特殊性，受试者及试验人员难以实施盲法，评为“低风险”；2项RCTs报告结局评价人员施盲，评为“低风险”，其余均未报告评为“不清楚”；2项RCTs报告脱落并且记录脱落原因，其余RCTs纳入人数与结局人数一致，均评为“低风险”；3项RCTs缺少部分观察指标数据，考虑选择性报告，评为“高风险”，其余RCTs观察指标在结局部分均有报告评为“低风险”；其他偏倚风险证据不明，评为“不清楚”。具体结果见图 2、图 3。

图2 纳入研究产生偏倚风险的项目所占比例

图3 纳入研究方法学质量评价图

2.4 传统Meta分析对总有效率、PASI改变值进行Meta分析，总有效率（P=0.0，I2=75.3%）及 PASI（P=0.0，I2=92.8%）组间异质性较大，采用随机模型进行Meta分析。对纳入研究进行逐项排除敏感性分析，异质性未见明显改变，认为纳入研究较为稳健。对可能造成异质性来源的发表年份、疗程、疾病分型进行Meta回归分析。结果显示：总有效率-P值分别为Pyears=0.075，Pcourse=0.430，Psort=0.473，PASI-P 值分别为 Pyears=0.620，Pcourse=0.913，Psort=0.323，P值均大于0.05，因此异质性来源不是发表年份、疗程、分型。Meta分析结果见表2，提示相对于西医，针刺+西医、火针+放血、针刺、火针+西医治疗银屑病疗效更佳；降低PASI值方面，艾灸+西医、火针+西医、火针+放血、放血+西医、针刺+西医优于常规西医治疗，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表2 总有效率、PASI改变值的Meta分析

2.5 网状Meta分析结果本研究纳入27项RCTs，因贾瑛[22]等人的研究导致PASI改善证据网络不连续，无法进行下一步的网状Meta分析，故排除，则以PASI为结局指标的RCTs共18项，涉及10种针灸疗法。

2.5.1 证据网络在总有效率、PSAI改善的网络证据图中均为直接比较，因此无需采用不一致因子（IF）及其95%CI评价闭环的一致性。总有效率网络证据图涉及11种针灸方案，26项双臂试验，形成12个节点，其中针刺+西医治疗对比西医治疗的研究数量最多（6项），见图4。PSAI改善网状证据中含10种针灸方案，18项双臂研究，形成11个节点，研究数最多的为火针+西医、针刺+西医治疗银屑病（均为4项），见图5。

图4 针灸相关疗法治疗银屑病总有效率证据网络图

图5 针灸相关疗法治疗银屑病PASI改变证据网络图

2.5.2 比较-校正漏斗图对纳入研究比较-校正漏斗图分析，总有效率漏斗图中可以看出纳入研究大致分布对称，提示存在发表偏倚或小样本效应可能性较小，见图6。PASI漏斗图显示回归线倾斜明显，部分研究位于漏斗之外，考虑存在发表偏倚、小样本效应，该研究结果需谨慎考虑。见图7。

图6 总有效率的比较-校正漏斗图

图7 PASI比较-校正漏斗图

2.5.3 累计曲线下面积（SUCRA）网状Meta分析结果表明，改善银屑病疗效总有效率的SUCRA具体排序为：针刺+放血+西医（96.4%）＞针刺+放血（87.2%）＞针刺+火针（75.8%）＞针刺+火针+放血（71.0%）＞放血（48.5%）＞针刺+西医（47.9%）＞放血+西医（42.5%）＞火针+放血（39.1%）＞火针+西医（37.5%）＞针刺（36.2%）＞火针（14.0%）＞西医（4.0%），见图8；改善银屑病PASI的SUCRA具体排序为艾灸+西医（100%）＞针刺+西医（77.5%）＞针刺+火针+放血（65.8%）＞放血+西医（63.2%）＞火针+西医（52.4%）＞针刺+火针（50.2%）＞火针+放血（47.7%）＞针刺（34.4%）＞放血（22.5%）＞火针（21.2%）＞西医（15.2%），见图 9。

图8 总有效率累计曲线下面积排序图

图9 PASI改变值累计曲线下面积排序图

2.5.4 网状Meta结果分析总有效率的网状Meta分析结果显示：针刺+放血+西医、针刺+放血、针刺+火针、针刺+火针+放血、放血、针刺+西医、放血+西医、火针+放血、火针+西医、针刺治疗银屑病疗效优于常规西医治疗，差异有统计学意义。见表3。PASI改善的网状Meta分析结果显示：艾灸+西医、针刺+西医、火针+西医、火针+放血治疗改善银屑病皮损优于常规西医，差异有统计学意义。见表4。

表3 总有效率的网状Meta分析

表4 PASI改变值的网状Meta分析

2.6 安全性分析纳入研究中有20项RCTs报告了不良反应，其中7项无不良反应，其余研究不良反应主要为皮肤不适（瘙痒、红斑等），不良反应轻微，无需特殊治疗可恢复。提示针灸相关疗法治疗银屑病不良反应少，安全性较高。

3 讨论

银屑病因其慢性、反复发作、多系统损害的特点给患者造成巨大的生活、社交障碍，临床上常予免疫抑制剂、生物制剂、激素、维A酸类药物治疗，但症状在停药后易复发[34]。近年来针灸相关疗法治疗银屑病逐渐走进患者视野，多项研究显示针灸疗效较佳，为临床治疗提供了新的方案和思路[35-36]。但研究质量、何种治疗方案为治疗银屑病的最优选择仍无相关循证医学证据。此次研究目的是了解目前针灸相关疗法干预银屑病的研究治疗及选出更合理的治疗银屑病的针灸方案。

此次纳入27项研究，12种针灸治疗方案，文献质量一般，盲法多数未报告，其他偏倚方面不清楚，影响临床应用可信度。研究分析表明，在改善银屑病有效率方面，针刺+放血+西医、针刺+放血、针刺+火针、针刺+火针+放血、放血、针刺+西医、放血+西医、火针+放血、火针+西医、针刺治疗银屑病疗效优于常规西医治疗；在改善银屑病患者皮损方面，艾灸+西医、针刺+西医、火针+西医、火针+放血治疗优于常规西医。根据SUCRA，针刺+放血+西医治疗有最高的可能性改善银屑病症状，而艾灸+西医治疗在改善银屑病皮损有最高可能性，其次为针刺+西医治疗。但由于改善银屑病皮损纳入研究样本量较少，考虑存在小样本效应，该结论需谨慎应用。

银屑病，又名白疕、蛇风，《外科通论》中记载“白疕之形如疹疥，色白而痒多不快，固由风邪客皮肤，亦由血燥难荣外。”又有“蛇虱遍身起如风疹疥丹之状，其色白不痛但痒，搔抓之起白疕”，描述了银屑病红斑、脱屑、瘙痒的特点，并阐明其病机主要为风邪、血燥。《素问·风论篇》记载“风气藏在皮肤之间，内不得通，外不得泄”，风寒束表，阳气无所疏泄，故郁而为热。《普济方》中有云“其内热皆由心火乘于皮肤之位”，肾水不生，心火不降，心火乘于脾，心火独盛，郁而发热，久而血热为燥。著名医家朱震亨则认为：“诸痒为虚，血不荣于肌腠，所以痒也”。张从正则论“燥于外则皮肤皴，燥于中则精血枯涸”。因此古人治疗银屑病主要从祛风、凉血、养血、润燥论治。近现代以来银屑病“血瘀致病”的观点在临床逐渐被重视。赵炳南教授提出治疗银屑病应“从血论治”，即血热、血燥、血瘀三型论治[37]。禤国维教授认为银屑病发生以血燥本，血瘀是本病的关键[38]。放血又称为刺络放血、刺血疗法，在《素问·血气形志篇》中记载“凡治病必先去其血”，血病去则经络、气血通畅顺达，肌肉、腠理得以濡养，即“宛陈则除之者，出恶血也”。放血治疗银屑病可以达到行气活血、祛瘀泄热的作用。

银屑病一种慢性炎症反应，表现为炎症和表皮过度的增生，其发病机制尚不明确。主流观点认为银屑病是免疫炎症导致的皮肤炎症性改变。越来越多的研究关注到炎症因子、辅助T细胞17（Th17）失衡与银屑病样皮炎发生的相关性。研究认为树突细胞、角质形成细胞过度分泌白细胞介素-23（IL-23）从而刺激真皮内的Th17产生白细胞介素-17（IL-17）、白细胞介素-22（IL-22）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎性细胞因子，其中IL-22在银屑病中可以促使角质形成细胞过度增殖[39-41]。这些细胞因子在银屑病样皮肤炎症形成发挥重要作用，在皮肤炎症环境下，角质形成细胞又生成更多的炎症因子，成为一个正反馈循环。通过拮抗体循环内IL-17、IL-22、IL-23、TNF-α和抑制Th17细胞活化可以改善银屑病症状[42-44]。有研究发现通过电针可以下调血清中IL-17、IL-23水平改善模型大鼠炎症反应，电针组下调IL-17水平优于甲泼尼龙组[45]。另有研究以针刺治疗模型小鼠可以改善其血清中特异性IgE水平、Th17细胞的 IL-17A、IL-17F、IL-22 水平[46]。左政[47]等人发现长蛇灸可以下调强直性脊柱炎患者血清中的CRP、ESR、IL-6、IL-17、IL-23、TNF-α 水平及 Th17水平，认为长蛇灸通过调节Th17/Treg/Th1免疫失衡以改善患者免疫紊乱及免疫紊乱引起的炎症反应。蒋花[48]研究发现放血联合火针可以降低血液流变学指标、TNFα、IL-6等炎症因子水平。Wang Y[49]等以针刺、电针、火针治疗咪喹莫特（IMQ）诱发的银屑病样皮炎小鼠，以PASI为评分观察疗效，在治疗第5天，治疗组IMQ小鼠红斑、鳞屑减少，治疗组PASI评分改善较对照组、甲氨蝶呤（MTX）治疗组明显，且经显微镜测量垂直表皮厚度，显示针刺、电针、火针和MTX组小鼠表皮厚度明显降低；免疫组化结果提示针刺、电针、火针和MTX组小鼠CD3 T细胞数量、IL-17A、IL-22、IL-1β、IL-23p40 及皮损神经激肽 A（NAK）表达水平较模型组低。因此表明针灸可以通过调节Th17通路、减少炎症因子改善银屑病患者炎症反应、缓解角质增生。

此次纳入研究的局限性，仅部分研究报告了治疗后疾病复发情况，大部分研究缺少长期随访结果，这在一定程度降低了针灸相关疗法的推广性；纳入研究的病例数均较少，单组病例数达100例的研究仅1项，研究质量一般，结局评估人员盲法不清，容易夸大疗效，产生小样本效应；关于针灸相关疗法干预银屑病的基础研究较少，其中疗效尚佳的放血疗法尚待进一步机制研究，才能更好地应用于临床。