微球经肝动脉化疗栓塞术对不可切除乙型肝炎性肝癌患者的疗效分析

刘亮,范敬静，张超

原发性肝癌(primary liver cancer,PLC)是临床上发病率和病死率较高的恶性肿瘤，尤其我国的肝癌患者人数居世界首位[1-4]。此外，我国高达70%～80%的肝癌为乙型病毒性肝炎持续感染引起。大部分患者发病早期并无典型的临床症状，被发现时已为中晚期，因此手术治疗后生存期不超过6个月，生存率较低[5-7]。而对于无法手术治疗的患者，一般选择肝动脉栓塞化疗(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)的方法，将化疗药物置入肿瘤的供血血管，从而阻断血流，控制肿瘤的生长，减少肿瘤的复发和转移，延长肝癌患者的生存期[8-10]。随着置入肿瘤的栓塞材料不断发展和优化，加载化疗药物的载药微球栓塞剂成为当前常用的栓塞剂，其具有将所载药物缓释到病变部位并永久性栓塞肿瘤血管的优势[11-12]。既往研究表明，微球联合肝动脉化疗栓塞术在不增加不良反应的前提下，可以提升栓塞效果和肝癌的治疗疗效[13-14]。然而，微球联合肝动脉化疗栓塞术在不可切除乙型肝炎性肝癌的治疗有效性未见相关报道。因此，本研究探讨微球联合肝动脉化疗栓塞术治疗不可切除乙型肝炎性肝癌的临床疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2016年11月—2017年11月河北北方学院附属第一医院消化科收治的乙型肝炎性肝癌患者100例，并记录患者的年龄、体质量指数(BMI)、肿瘤直径、肝硬化状态和肝功能Child-Pugh分级。按随机数字表法将其分为观察组和对照组，每组50例。2组患者在性别、年龄、BMI、肿瘤直径、肝硬化状态和肝功能Child-Pugh分级方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准

1.2.1 纳入标准：(1)符合“原发性肝癌诊疗规范”的临床诊断标准，经临床影像学和病理学确诊为乙型肝炎相关性原发性肝癌[15]，且失去手术机会的患者；(2)符合 TACE 的适应证，并为首次进行TACE介入治疗的患者；(3)凝血机制和心、肺、肾功能基本正常的患者；(4)未使用手术切除、抗肿瘤及靶向药物治疗的患者；(5)意识清楚，生命体征较为稳定，同意并服从安排的患者。

1.2.2 排除标准：(1)原因不明导致的肝癌；(3)排除甲型肝炎、丙型肝炎和戊型肝炎感染的患者；(3)既往接受放疗和化疗的患者；(4)合并严重的感染，其他恶性肿瘤，心、肺、肾疾病，血液系统疾病和严重的精神疾病患者；(5)依从性较差不能配合完成研究的患者。

1.3 治疗方法 所有患者均接受TACE治疗。手术前需要禁食6 h，然后用2%利多卡因进行局部麻醉，采用改良Seldinger 技术行右股动脉穿刺并插管，行肝动脉造影，以了解肿瘤位置和主要的供血动脉，行超选择插管至肿瘤供血动脉。所有患者灌注化疗药物5-氟尿嘧啶750～1 000 mg，再将超液态碘化油6～35 ml与表柔比星40～60 mg混合为栓塞剂，并尽量使所需栓塞的血管达到完全充填，血流停止时即停止栓塞。对照组按以上方法进行治疗，观察组则在上述基础上根据血管直径的大小选择1～2 ml相应的微球(Emboshphere，40～500 pm，Biosphere medical S． A．)注入肿瘤部位，2组患者TACE术后拔管并对穿刺点进行压迫，嘱患者平卧 8～12 h。每 1～2周进行1 次化疗，共2～3次。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 近期临床疗效评价:于治疗前后，通过增强CT对患者肿瘤目标病灶进行观察，参照“实体瘤治疗疗效评价标准”[14]。并将疗效分为4个等级：(1)完全缓解，所有目标病灶完全消失；(2)部分缓解，病灶最大直径缩小≥50%；(3)稳定，病灶最大直径缩小25%～<50%；(4)进展，病灶最大直径增加>25%，或有新的病灶形成。总有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。

1.4.2 血清AFP、AFP-L3、CA199水平检测:患者入院时及在治疗结束后，在清晨空腹抽取2 ml静脉血，室温静置20 min使其凝固，然后以2 800 r/min离心20 min，以分离血清。利用南京森贝伽生物科技有限公司的试剂盒检测甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)、甲胎蛋白异质体(alpha-fetoprotein isoforms，AFP-L3)、大分子糖蛋白抗原199(carbohydrate antigen 199,CA199)，然后用ELx800全自动酶标仪检测。AFP>20 μg/L为阳性；AFP-L3>6.5 μg/L为阳性，并计算AFP-L3/AFP比例。

表1 2组临床资料比较

1.4.3 生存质量评估：利用健康状况调查量表(SF-36)评定患者的生活质量[15]，包括评估患者的身体功能、身体角色、社交功能、角色情绪和精神健康等8项内容，共36个条目，每个条目得分1～5分，所有条目得分之和/1.8即为标准总分，标准总分为100分，其得分分值越高，说明其生存质量越好。

1.4.4 远期疗效评价:全部患者随访时间为2年，若患者于2年内死亡即停止随访，并于6个月、12个月和24个月时以门诊复查、电话和邮件的形式随访。

2 结 果

2.1 2组近期临床疗效比较 观察组总有效率为58.00%，明显高于对照组的26.00%，差异有统计学意义(χ2=10.509，P<0.01)。见表2。

表2 2组患者治疗后近期临床疗效比较 [例(%)]

2.2 2组治疗前后肿瘤标志物水平比较 治疗前2组患者肿瘤标志物(AFP、AFP-L3/AFP和CA199)水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后2组肿瘤标志物水平较治疗前显著降低(P<0.01)，且观察组肿瘤标志物水平明显低于对照组(P<0.01)，见表3。

表3 2组患者治疗前后肿瘤标志物水平比较

2.3 2组生存质量评分比较 治疗前2组患者生存质量评分差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，2组生存质量评分均升高(P<0.01)，且观察组生存质量评分明显高于对照组(P<0.01)，见表4。

表4 2组患者治疗前后生存质量评分比较分)

2.4 2组患者远期生存率比较 随访至2019年11月，观察组6个月、12个月、24个月的生存率显著高于对照组(P<0.05)，见表5。

表5 2组患者远期生存率比较 [例(%)]

3 讨 论

恶性肿瘤为当前危害人类健康最严重疾病之一，原发性肝癌为癌症导致死亡的第三大原因，其具有恶性程度高、进展快、转移性强、预后较差且复发率高的疾病特点[16-17]。其中乙型肝炎相关性原发性肝癌在我国所占比例较高[18]。因此针对乙型肝炎相关性原发性肝癌亟需选择合适的治疗方法进行干预，虽然临床上针对肝癌的治疗方式较多，然而手术治疗仍是治疗原发性肝癌的主要手段[19]。对于乙型肝炎相关性原发性肝癌，因早期症状隐匿，发现时已为中晚期，进行手术的风险较大，同时手术的切除率较低[20-21]。因此TACE被认为是除手术外肝癌首选的治疗方法，且以往研究证明，TACE在原发性肝癌的治疗中疗效确切，而常规的TACE治疗中所使用的栓塞剂为碘油和化疗药物的混合剂，一定程度上可导致治疗肝癌的化疗药物发生沉积，同时会进入血液循环，因此可导致全身不良反应的发生[22-24]。近年来将栓塞剂中的载药剂进行了优化，选择载药微球进行肿瘤的栓塞。本研究通过利用微球经肝动脉化疗栓塞术的治疗方式，观察其对患者的近期临床疗效、肿瘤标志物(AFP、AFP-L3/AFP和CA199)、生存质量和远期临床疗效的影响。并且通过研究发现，微球经肝动脉化疗栓塞术和常规的肝动脉化疗栓塞术均可以改善患者的近期临床疗效，降低患者的肿瘤标志物(AFP、AFP-L3/AFP和CA199)水平，提高患者的生存质量，以及提高2年内患者的生存率。

肝癌的血供与正常生理情况下有所不同，由肝动脉供应90%～100%的血液，TACE治疗肝癌即为针对肝癌血供特点而建立的治疗方法[25]。既往研究证明，TACE可有效改善症状、减轻患者痛苦、提高生命质量及延长生存期[26]。然而TACE过程中使用的栓塞剂非常重要，因常用的碘油乳剂沉积使其不能达到令人满意的治疗效果，因此当下常选择可避免该作用的微球作为药物载体。栓塞微球是一种由丙烯酸与凝胶构成的永久性颗粒性栓塞剂，微球表面光滑，亲水性好，并且其毒性较小,微球可以使化疗药物在肝癌的肿瘤部位持续时间延长，且可保持较高的浓度，同时可避免药物沉积的问题，进而降低化疗药物的不良反应[27-29]。

综上所述，微球TACE可以完成栓塞肝癌细胞及保护正常肝组织和肝细胞的目的，具有安全性和疗效显著的特点。因此，与常规的TACE比较，微球TACE可以显著改善患者的近期临床疗效，降低患者的肿瘤标志物(AFP、AFP-L3/AFP和CA199)水平，提高患者的生存质量，以及提高2年内患者的生存率。本研究确定微球TACE对于乙型肝炎相关性原发性肝癌的治疗疗效显著，不良反应小，具有一定的临床价值，值得临床推广。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

刘亮：提出研究方向、研究思路，实施研究过程，数据收集，分析整理，修订论文、论文终审；张超：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；范敬静：进行文献调研与整理，设计论文框架，撰写论文