盐酸吉西他滨粗品的合成与影响因素研究

胡 娜 杭彩云 陈 波

(1.江南大学合成与生物胶体教育部重点实验室，江苏无锡，214122；2.江阴宝柏包装有限公司，江苏江阴，214433；3.江阴职业技术学院环材系，江苏江阴，214405)

1 引言

盐酸吉西他滨的中文别名为吉西他滨盐酸盐，该药物具有抗瘤谱广、毒性实验反应低、与其他化疗药物无交叉耐药、毒性反应无叠加等优点，同时也是目前唯一被美国FDA审核通过的治疗晚期胰腺癌的首要药物[1]。近些年来，该药物在治疗膀胱癌这个领域也取得了重大突破，使得其市场应用范围也不断扩大[2]。因此，研究该药物的产业化合成工艺具有非常重要的意义。本文介绍了该药物粗品的合成过程，对控制工艺中的影响因素等问题也进行了一系列探讨。

2 实验部分

2.1 仪器与设备

仪器：磁力加热搅拌器(85-2，上海司乐仪器厂)；台式高速离心机(TGL-16G，江苏省金坛市荣华仪器制造有限公司)。

试剂：甲醇(CH3OH)、叔丁胺((CH3)3CNH2)、乙酸乙酯(C4H8O2)、活性炭、乙醇(C2H6O)、盐酸(HCl)均购自国药集团化学试剂有限公司(均未进一步纯化处理)；中间体2'-脱氧-2',2'-二氟胞苷-3',5'-二苯甲酸酯根据参考文献3自制。

2.2 盐酸吉西他滨粗品的合成

盐酸吉西他滨粗品的合成过程如下：取一定量CH3OH，开启搅拌，加入97.66g中间体，加入38.00g(CH3)3CNH2，充分反应至预定时间。转移至离心机进行离心。得到粘稠状深黄色的油状物，加入294.12g去离子水，243.90g C4H8O2，开搅拌，反应5h得水相。分出水相，使用C4H8O2洗涤，共2次，每次21.96g，合并水相，加入活性炭10g，调整至预定温度，开启搅拌，过滤，浓缩水相。后加入292.4g C2H6O，加热回流，加入HCl，调整体系的pH值，开搅拌，降至室温，离心，滤饼在60℃进行干燥5h，得盐酸吉西他滨粗品。

3 结果与讨论

3.1 CH3OH加入量对产物浓度的影响

在粗品合成过程中，将粗品合成过程中CH3OH加入量调整为中间体的2倍、3倍、5倍、6倍，反应时间为20h，反应温度为85℃，pH值为2，将以上条件下得到的产物浓度制作成曲线图，结果如图1所示。

图1 CH3OH与产物浓度的关系

由图1可以看出，当加入的CH3OH的量为中间体的4倍时，产物浓度最高，随加入的量增大或者减小，产物浓度亦随之下降，由此图可得出结论，粗品合成过程中CH3OH加入的量为中间体量的4倍有利于产品的合成。

3.2 反应时间对产物浓度的影响

将合成粗品时的反应时间分别调整为3h、6h、9h、12h、15h、18h，CH3OH的量为中间体的4倍，反应温度为85℃，pH值为2，将以上条件下得到的产物浓度制成曲线图，结果如图2所示。

图2 反应时间与产物浓度的关系

由图2可以看出，随着反应时间的增加，产物的浓度逐渐增加，当反应时间为20h时，产物浓度最高，由此可知，反应时间不宜过低，20h为宜。

3.3 温度对产物浓度的影响

将粗品合成过程中温度调整为5℃、25℃、45℃、65℃、85℃，CH3OH的量为中间体的4倍，反应时间为20h，pH值为2，将以上条件下得到的产物浓度制作成曲线图，结果如图3所示。

图3 温度与产物浓度的关系

由图3可以看出，随温度升高，产物浓度亦随之升高，当反应温度为85℃时，产物浓度最高，由此可知，反应温度在85℃时，有利于产物的合成。

3.4 pH值对产物浓度的影响

保持其他条件不变，将粗品合成时体系的pH值由2，分别为调整为4、6、8、10，CH3OH的量为中间体的4倍，反应时间为20h，反应温度为85℃，将以上条件下得到的产物浓度制作成曲线图，结果如图4所示。

图4 体系pH值与产物浓度的关系

由图4中可以看出，当体系pH值为2时，产物浓度最高，随pH值增大，产量随之下降，当pH值在碱性条件下，产物浓度接近于0，由此可见，pH值酸性条件下有利于产物的合成。

4 结论

通过对盐酸吉西他滨粗品合成过程中的影响因素：CH3OH加入量、反应时间、反应温度与反应体系的pH值进行了探讨。研究发现，CH3OH加入的量为中间体用量的4倍时，反应时间为20h，反应温度控制在85℃，反应体系pH值为2时，产品产率最高。