血清胆红素、血尿酸和血清白蛋白与阿尔茨海默病的相关性研究

刘立娇，孙蜀宁

（辽宁省金秋医院神经内科二病房，沈阳 110016）

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是老年人最常见的神经系统变性病之一。目前越来越多的研究［1-2］支持氧化应激在AD的发生、发展过程中有重要作用。WANG等［3］的研究中指出β-淀粉样蛋白的分泌最终导致细胞完整性的破坏，肽本身受到氧化损伤，引发神经炎症、线粒体损伤，从而进一步产生活性氧物质（reactive oxidative species，ROS），最终表现为认知能力下降和AD的发生［4］。其中，β-淀粉样蛋白和其他病变相关的蛋白已被认为是导致神经损伤的ROS的主要来源［5］。同时有研究［6］指出尿酸（uric acid，UA）、胆红素（bilirubin，BIL）和白蛋白（albumin，ALB）为全身性血浆抗氧化剂，且为强自由基清除剂，可能与AD相关［7］，但国外的研究［8］结论尚不统一；国内有研究［9］指出皮质下缺血性血管病患者的血清BIL低于健康对照组，而血UA高于健康对照组，也有多项研究［10-11］指出AD患者血UA低于健康人水平，但研究结论也不统一。目前国内尚未有血清BIL、血清ALB与AD的相关性研究，本研究主要探讨AD患者的血清BIL、血UA及血清ALB的临床特点及其与认知功能的相关性。

1 材料与方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性病例对照研究，收集2013年12月1日至2018年10月20日就诊于辽宁省金秋医院神经内科病房的AD患者69例，其中，男34例，女35例，平均年龄（81.39±7.63）岁。纳入标准：符合美国国立神经病学、语言障碍和卒中研究所-阿尔茨海默病及相关疾病协会（National Institute of Neurologic and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer Disease and Related Disorders Association，NINCDS—ADRDA）中的“很可能AD”的诊断标准［12］。同期收集健康对照组患者67例，其中，男36例，女31例，平均年龄（81.24±4.69）岁。纳入标准：以头晕、头迷为主诉的住院患者，且认知功能正常，头颅MRI未见明显病变的老年人。2组在性别、年龄、教育程度、高血压、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）、吸烟史、饮酒史等基线水平无统计学差异（P＞0.05），见表1。

排除标准：（1）既往有高尿酸血症或痛风者；（2）有肝脏、胆、胰腺疾病者；（3）患有各种原因所致的肝功能损害，代谢综合征，溶血性黄疸，阻塞性黄疸，感染性疾病，严重的肾脏疾病，自身免疫性疾病等者；（4）在测定BIL、血UA之前使用过影响BIL、血UA代谢等药物者；（5）ALB＜30 g/L者。

1.2 研究方法

1.2.1 病史采集：收集AD组和健康对照组的一般资料。包括性别，年龄，教育程度，高血压，糖尿病，冠心病，吸烟史，饮酒史，肝胆胰腺等疾病史。

1.2.2 生化指标检测：选择空腹＞8 h的静脉血，采用迈瑞BC-6800型全自动血液细胞分析仪测定血清总胆红素（total bilirubin，TBIL）、直接胆红素（direct bilirubin，DBIL）、间接胆红素（indirect bilirubin，IBIL），血UA，血清ALB等指标。

1.2.3 神经心理量表检测：采用简明精神状态量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）进行认知功能评价，其中认知正常的MMSE评分：文盲≥21分，小学文化程度≥25分，中学及以上文化程度≥27分；痴呆的MMSE评分：文盲＜21分，小学文化程度＜25分，中学及以上文化程度＜27分。采用日常生活能力量表（activity of daily living scale，ADL）进行日常生活能力评估。

1.2.4 头颅MRI检查：采用1.5T飞利浦 MRI扫描，采集T1，T2及T2液体衰减反转恢复序列（fluidattenuated inversion recovery，FLAIR）像，进行颅内病变的评价。

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0统计软件进行统计学分析，2组一般资料比较采用χ2检验，计量资料的正态性检验采用Kolmogorov-Smirnov检验，正态分布或近似正态分布数据采用t检验，非正态分布数据采用Mann-WhineyU检验。相关性分析采用Spearman秩相关及多元回归分析。P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组一般资料对比

2组在性别、年龄、教育程度、高血压病史、糖尿病史、冠心病史、吸烟史、饮酒史等方面，差异无统计学意义（P＞ 0.05），在MMSE评分上差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表1。

2.2 2组血清BIL、血UA和血清ALB的对比

AD组的TBIL、DBIL、IBIL、ALB水平均低于对照组，2组比较有统计学差异（P＜ 0.05），AD组的UA水平高于对照组，但UA水平最高不超过402 μmol/L，2组比较差异无统计学意义（P＞ 0.05），见表2。

2.3 AD组认知功能与血清BIL、血UA和血清ALB的相关性分析

AD组MMSE评分与性别、年龄、教育程度、高血压史、糖尿病史、冠心病史、吸烟史、饮酒史、TBIL、DBIL、IBIL、UA、ALB进行Spearman相关性分析，发现MMSE评分与年龄呈负相关（r=-0.313，P＜ 0.05），与TBIL（r=0.357）、DBIL（r=0.253）、IBIL（r=0.361）及ALB（r=0.321）水平呈正相关（P＜ 0.05）；与性别、教育程度、高血压病史、糖尿病史、冠心病史、吸烟史、饮酒史及UA水平无相关性（P＞ 0.05），见表3。

表1 2组一般资料对比Tab.1 Comparison of general data between the AD and control groups

表2 2组血清BIL、血UA和血清ALB的对比Tab.2 Comparison of serum bilirubin，blood uric acid，and albumin levels between the AD and control groups

2.4 AD组认知功能与其他影响因素间的多元回归分析

表3 AD组MMSE评分与血清BIL、血UA及血清ALB的相关性分析Tab.3 Correlation analysis of the MMSE scores and serum bilirubin，uric acid，and albumin levels in the AD group

AD组MMSE评分与性别、年龄、教育程度、高血压病史、糖尿病史、冠心病史、吸烟史、饮酒史、TBIL、DBIL、IBIL、UA、ALB水平进行相关分析，发现在控制各项因素后，MMSE评分与年龄、高血压病史、UA及ALB水平显著相关（P＜ 0.05），见表4。

3 讨论

本研究旨在探讨人体内强自由基清除剂TBIL、DBIL、IBIL、UA及ALB与AD的相关性。发现AD组患者的TBIL、DBIL、IBIL和ALB明显低于健康对照组，且MMSE评分与BIL、DBIL、IBIL和ALB水平呈正相关。既往已有多种研究表明β-淀粉样蛋白聚集是AD的主要发病机制，β-淀粉样蛋白聚集在自由基存在的情况下会产生更多的自由基，从而导致AD的发生及发展；那么自由基清除剂一方面清除体内本身的自由基，另一方面同时消除β-淀粉样蛋白的毒性。据此推测体内自由基清除剂的水平可能与AD的发生和发展密切相关。由此可见，本研究中的TBIL、DBIL、IBIL和ALB的相对低水平可能是AD发生的一个危险因素。

在多元回归分析中，AD组MMSE评分与TBIL、DBIL、IBIL水平无显著相关性，与ALB水平存在显著的相关性，由此可见，TBIL、DBIL、IBIL可能仅为AD的危险因素，而非独立危险因素，而ALB水平可能为AD的一个独立危险因素。VASANTHAREKHA等［13］的研究指出，AD患者，无论是男性还是女性，TBIL、DBIL、IBIL水平均下降，血红素代谢可能为AD提供额外的诊断目标。

表4 AD组MMSE评分与其他影响因素间的多元回归分析Tab.4 Multiple regression analysis between the MMSE scores and other influencing factors in the AD group

多项研究［14-15］支持血清ALB具有很强的抗氧化活性。WANG等［16］的研究指出，ALB相对低水平是老年人中轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）的独立危险因素，而MCI目前被公认为AD的早期阶段［17］。间接支持了本研究的结论。而且越来越多的研究［18-19］探讨了ALB和认知功能之间的潜在关系，并报告相对较低的ALB水平与老年人认知能力差有关；持续营养不良在认知障碍中起着重要作用［20-21］。这些研究均与本研究结论一致。由此可见，ALB水平与AD的发生、发展密切相关，据此本研究做出大胆推测，如果维持正常老年人或者MCI老年人的ALB在相对高水平，可能起到一定的延缓认知障碍的作用，但这仍需更进一步的研究。

UA既有抗氧化应激作用，又有促氧化应激作用。生理浓度的UA是一种有效的抗氧化剂，在机体清除自由基过程中占60%［22］。但是，当UA水平过高时，又具有促氧化作用，可以导致多种疾病的发展，其中就包括AD。本研究结果显示，与健康对照组相比，UA相对的高水平可能会对AD有一定的促进作用。目前国内外很多研究均支持高水平的UA或者高于正常水平的UA可能与认知功能下降有关，而有些研究［23-25］支持低UA水平可能与认知下降相关。这种情况可能与UA的对氧化应激的双向作用有关。宋彦等［26］在动物实验中发现，一定剂量范围内［5～10 mg/（kg·d）］的UA能改善AD大鼠的学习记忆能力，这一作用存在量-效关系，超过此剂量范围UA的保护作用降低甚至消失，说明UA在一定范围内具有抗氧化应激能力，低于或高于这一范围反而会通过氧化应激反应损伤机体细胞。如果可以确定具有抗氧化应激作用的UA阈值，可能会降低UA所致AD的发生率，但这仍需更多的研究支持。

综上，TBIL、DBIL、IBIL、UA和ALB均具有抗氧化应激作用，但其中TBIL、DBIL、IBIL可能仅为AD的危险因素，而非独立危险因素，而ALB可能为AD的独立危险因素。相对高水平的UA可能促进AD的发生和发展。对于上述血浆内抗氧化应激作用的相关因素的阈值仍需更多的研究进一步探讨及支持。