重组人粒细胞刺激因子皮下注射、胸腺肽静滴辅助治疗老年重症肺炎对比观察

朱海亮，贾俊青，王颖，贾俊亚

1山西医科大学，太原 030000；2山西省汾阳医院；3天津医科大学总医院

重症肺炎好发于免疫功能低下的老年人及小儿，具有起病急、发展快、病死率高、预后差的特点[1]。近年研究[2]发现，在疾病早期使用免疫调节剂可以明显改善患者的病情变化，目前研究最多且较为有代表性的免疫调节剂为重组人粒细胞刺激因子和胸腺肽。粒细胞集落刺激因子是一种糖蛋白，能够影响机体各种免疫细胞的产生、成熟、功能和存活，主要表现为通过刺激中性粒细胞、单核细胞的释放以及增强巨噬细胞的吞噬作用来参与机体免疫反应[3,4]。胸腺肽是一种酸性多肽，主要增强T细胞功能，通过参与机体固有及适应性免疫的内源性调节来发挥免疫作用[5,6]。以上两种药物均在调节机体免疫功能中发挥重要作用，也是我院临床常用的两种药物，但上述两种药物的市场价却相差5倍之多，而我院处于较贫困地区，就诊患者经济基础较为薄弱，在临床工作中如何选择既利于患者病情又利于患者经济的药物成为我们工作的难题。本研究分别将重组人粒细胞刺激因子、胸腺肽用于老年重症肺炎患者的治疗中，并比较其临床疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年1月～2019年9月收治的老年重症肺炎患者90例。纳入标准：①符合2007年美国传染病学会与美国胸科学会的重症肺炎诊断标准[7]；②年龄≥60岁。排除标准：①合并免疫系统疾病或血液系统疾病、存在免疫治疗禁忌症；②合并其他部位感染；③需长期使用免疫抑制剂及皮质激素；④入住呼吸内科时已经存在不可逆转病情、中途放弃治疗或入院后24 h内死亡；⑤合并有其他类型原发严重的器官性、系统性疾病；⑥出现肺不张、胸腔积液等并发症达到手术治疗标准。本研究的所有患者及家属均已签署知情同意书并征得我院伦理会的同意。所有患者随机分为A、B、C组各30例。A组男20例，女10例；年龄(71.33±6.20)岁；有吸烟史13例；BMI(24.30±3.38)kg/m2；入院时氧分压(PaO2)为(59.50±8.57)mmHg，二氧化碳分压(PaCO2)为(52.33±9.79)mmHg。B组男17例，女13例；年龄(70.73±6.67)岁；有吸烟史15例；BMI(24.72±3.82)kg/m2；入院时PaO2(58.97±10.51)mmHg，PaCO2(49.25±10.07)mmHg。C组男19例，女11例；年龄(71.63±6.85)岁；有吸烟史13例；BMI(24.74±3.10)kg/m2；入院时PaO2(60.03±9.59)mmHg，PaCO2(50.64±10.17)mmHg。

1.2 重组人粒细胞刺激因子、胸腺肽治疗方法 A、B、C组均采用常规治疗：各组患者根据其痰培养+药敏结果确定致病菌并选择对此菌敏感的抗生素按药品说明书的规定剂量积极进行抗感染治疗，同时积极降低患者气道反应性、祛痰，即给予注射用多索茶碱(规格：0.2 g)，0.2 g/次，2次/d，加入0.9%氯化钠注射液100 mL稀释后静脉点滴，给予盐酸氨溴索注射液(规格：1 mL 7.5 mg)，30 mg/次，1次/d，加入0.9%氯化钠注射液100 mL稀释后静脉点滴；另均给予氧疗，可根据其自身病情进展情况选择面罩给氧或呼吸机辅助通气。A组在常规治疗基础上给予重组人粒细胞刺激因子注射液(规格：150 μg)，1 μg/(kg·d)，皮下注射，连续治疗7 d。B组在常规治疗基础上给予注射用胸腺肽(规格：20 mg)，40 mg/次，1次/d，加入0.9%氯化钠注射液500 mL稀释后静脉点滴，连续治疗7 d。

1.3 血清免疫功能相关指标、血清炎症因子、急性生理与慢性健康状况(APACHE)Ⅱ评分、临床疗效、不良反应观察

1.3.1 血清免疫功能相关指标检测方法 3组患者均采集治疗前和治疗7 d后晨起空腹外周静脉血各3 mL，离心后取上层血清于-80℃冰箱中保存，采用流式细胞术方法检测血清CD4+/CD8+；试剂盒购自美国贝克曼公司；免疫比浊法检测血清免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白G(IgG)水平，试剂盒购自罗氏诊断产品有限公司。

1.3.2 血清炎症因子检测方法 3组患者均采集治疗前和治疗7 d后晨起空腹外周静脉血各3 mL，离心后取上层血清于-80 ℃冰箱中保存，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及白介素-6(IL-6)，试剂盒购自上海二捷生物科技有限公司。采用免疫比浊法检测血清C反应蛋白(CRP)，电化学发光法检测血清降钙素原(PCT)，试剂盒均购自罗氏诊断产品有限公司。

1.3.3 急性生理与慢性健康状况(APACHE)Ⅱ评分观察方法 对3组患者治疗前及治疗7 d后进行APACHEⅡ评分[8]，分值越高表明预后越差。

1.3.4 临床疗效观察 显效：治疗1周内患者咳嗽、呼吸急促、肺部湿啰音等临床症状及体征显著缓解，胸部X线检查显示病灶阴影面积减少超过50%；有效：治疗1周内患者临床症状有所减轻，胸部X线片检查显示病灶阴影面积减少但不超过50%；无效：治疗1周内患者临床症状、胸部X线片未见明显改善，甚至有所加重。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.3.5 不良反应观察方法 记录3组患者治疗7 d内发生的不良反应，如肌肉酸困、食欲减退、皮疹等。

2 结果

2.1 各组治疗前后血清免疫功能相关指标水平比较 治疗前后血清免疫功能相关指标水平比较见表1。

表1 各组治疗前后血清免疫功能指标水平比较

注：与C组比较，*P<0.05；与同组治疗前比较，△P<0.05。

2.2 各组治疗前后血清炎症因子水平比较 治疗前后血清炎症因子水平比较见表2。

表2 各组治疗前后血清炎症因子水平比较

注：与C组比较，*P<0.05；与同组治疗前比较，△P<0.05。

2.3 各组治疗前后APACHEⅡ评分及治疗后疗效、不良反应发生率比较 A组治疗前后APACHEⅡ评分分别为(21.07±5.28)、(14.10±4.24)分，B组分别为(22.37±4.91)、(13.00±4.30)分，C组分别为(21.57±5.01)、(16.90±4.09)分，A、B治疗后分别与C组比较，P均<0.05；3组与同组治疗前比较，P均<0.05。A组显效5例，有效11例，无效14例，总有效率为53.3%；B组分别为8、10、12例和60.0%；C组分别为2、6、22例和26.7%；A、B组总有效率与C组比较，P均<0.05。A组肌肉酸困1例、皮疹2例、食欲减退3例，B组分别为1、1、2例，C组分别为0、1、4例，3组比较，P均>0.05。

3 讨论

重症肺炎是由肺组织(细支气管、肺泡、间质)炎症发展到一定疾病阶段，恶化加重形成，可于短时间内进展，引起肾脏、神经系统等并发症[9]。属于重症感染，其发病率在感染性疾病中居首位，病死率高达28.8%，居所有疾病的第6位，严重危及患者的生命安全，且老年患者基础疾病较多、免疫力水平低下，如不能得到及时有效的治疗，病死率极高[10]。临床工作中多关注细菌、真菌及病毒等病原体对机体造成的炎症反应及局部损伤，较少关注病原体进入机体后机体对其的反应过程。有研究显示，在重症感染期间，机体免疫系统会被持续激活，而病原体相关分子模式(PAMP)和损伤相关的分子模式(DAMP)对机体免疫系统的过度激活会导致严重而持续的炎症反应，其特征是炎症细胞因子如IL-1、IL-6、TNF-α和IL-17等的过度释放，称为“细胞因子风暴” ，随着炎症反应的持续存在，机体抗炎反应逐渐增强，抑制性免疫细胞如调节T细胞分泌增加，机体的细胞凋亡信号通路被激活，引起淋巴细胞数量逐渐减少，机体进入到免疫抑制状态，可在短时间内引发器官功能障碍甚至多器官衰竭导致死亡[11,12]。尽管目前的抗感染、氧疗、器官功能支持、营养支持等常规治疗已相对完善，但仍不能减低重症肺炎患者的病死率，需要探索及时有效的临床治疗新方法以提高临床治疗效果。

重组人粒细胞刺激因子的主要作用为刺激体内造血干细胞产生中性粒细胞等。而中性粒细胞是先天免疫的基本组成部分，构成了骨髓中大多数细胞，是对外来病原体的第一反应者。有报道显示[13]，中性粒细胞在免疫反应中起抗原呈递细胞的作用，并通过激活CD4+和CD8+T细胞来作用于固有和适应性免疫应答；中性粒细胞功能异常最明显的败血症患者最容易发生感染不良并发症，如呼吸机相关性肺炎等。中性粒细胞还可以通过形成中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)来消灭各种微生物，NETs被释放后可使细菌从血液中捕获，从而阻止了细菌的进一步传播，对病原体的遏制和根除至关重要[11]。还有学者提出[14]，GM-CSF可以提高单核细胞上人类白细胞抗原-DR的表达，降低疾病的严重程度。Mathias等[15]研究显示，粒细胞集落刺激因子能显着减少住院时间、抗生素治疗时间，能明显改善临床效果而没有严重不良反应。宋菲等[16]一项针对粒细胞—单核细胞集落刺激因子治疗脓毒症疗效的系统评价显示，粒细胞—单核细胞集落刺激因子可以改善患者免疫抑制状态，减少感染并发症的发生，缩短机械通气的时间。胸腺肽能调节树突状细胞(DC)功能，从而调节重症感染患者的免疫功能[2]。而DC是体内重要的抗原提呈细胞，成熟的DC细胞可以高表达组织相容性复合物Ⅱ类(MHC Ⅱ)分子，形成免疫突触，刺激T细胞活化产生免疫应答[17,18]。还有报道显示，胸腺肽可以作用于DC亚群的独特Toll样受体(TLR)通过MYD88依赖途径激活核因子κB(NF-κB)信号通路传导，诱导TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17等促炎细胞因子的产生，参与炎症反应，并增加IL-10和调节性T细胞的百分比来控制炎症[6]。Liu等[19]的一项荟萃分析显示，使用胸腺肽α1可以降低败血症患者28 d病死率，降低APACHE Ⅱ评分和调节免疫功能。Fan等[20]的一项荟萃分析也显示，使用胸腺肽α1联合乌司他丁可以降低ICU中重症败血症患者的病死率。苏和毅等[21]一项回顾性研究发现，胸腺肽α1干预治疗可改善脓毒症后的持续性炎症一免疫抑制一分解代谢综合征(PICS)老年患者的免疫功能。本研究显示，A、B组免疫功能及临床有效率较C组明显提高，APACHEⅡ评分及炎症因子水平较C组明显降低，而不良反应发生率与C组无差异。说明重组人粒细胞集落刺激因子和注射用胸腺肽免疫治疗有利于重症肺炎患者提高临床疗效，改善预后，无明显不良反应。本研究还发现，重组人粒细胞刺激因子和胸腺肽两种药物在治疗后临床疗效及预后方面比较均无统计学意义，说明不同类型免疫调节剂在治疗效果方面无差异，这就为我们的临床工作提供了更广阔的选择，我们可以根据患者的症状、体征、实验室检查、经济状况结合药物适应症、禁忌症，制定出最大程度有利于患者的治疗方案。由于本研究临床用药时间较短，纳入实验的样本数量少，且未对患者远期疗效进行研究，未进行出院后随访，因此可能对以上研究结论产生影响。

总之，免疫制剂重组人粒细胞刺激因子和胸腺肽可显著降低老年重症肺炎患者炎症因子水平，改善免疫状态和预后，且不增加不良反应发生率，是一种有效、安全的治疗方式。使用此两种免疫制剂治疗老年重症肺炎后无论在临床疗效方面还是预后均未见明显差异。