肾性继发性甲状旁腺亢进的治疗进展＊

单彪峰，于 博

（甘肃省中医药大学，甘肃 兰州 730000）

继发性甲状旁腺功能亢进（Secondary hyperparathyroidism，SHPT，简称继发性甲旁亢），是一种常见于慢性肾病末期的并发症。SHPT 指在各种原因导致慢性肾脏实质性损害所致钙磷代谢比例失调而使过多的甲状旁腺激素（immunoreactive parathyroid hormone，IPTH）在体内释放，造成患者长期处于以钙、镁和血磷失调的内环境下的一种慢性代偿性临床表现，长期内环境紊乱、甲状旁腺增生造成甲状旁腺腺瘤的生成［1-2］。慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）是日常生活中最常见的疾病之一。据文献报道，大约13 %的美国人和16 %的欧洲人患有不同程度的慢性肾病，这是目前世界面临的严重公共健康问题之一[3]。多数患者在肾病中末期都存在肾性继发性甲状旁腺亢进，不仅可以表现为严重的骨胳系统病变，而且可以引起皮肤表面瘙痒、神经末梢系统病变、造血系统及心脏大血管病变[4-5]。多半慢性肾病患者的症状在初期可通过充分透析治疗、服用磷结合剂、钙受体激动剂及活性维生素D 等药物获得较好的控制[6]，但多数患者服用药物的过程中会出现药物不可控制行的顽固性SHPT 症状，故在治疗此类患者需要外科手术的介入[7]。本文通过对当前肾性继发性甲状旁腺亢进的内外科治疗措施进行文献系统回顾，以便临床医生对SHPT 患者选择更加合理的治疗方式。

1 肾性继发性甲状旁腺亢进的发病机制

1 ）CKD 会导致患者的双肾变小，肾脏实质减少，从而降低了身体的磷排泄率，导致患者体内大量磷酸盐滞留，导致高磷血症和体内血钙浓度降低，同时由于肾1a-羟化酶缺乏导致患者体内肠钙吸收缺乏，抑制1-25(0H)2D 的合成，导致低血钙；此外，一些患者在透析过程中缺乏足够的钙摄入，导致低钙血症，高磷血症和低钙血症同时刺激甲状旁腺在体内的增殖，导致长时间形成继发性甲状旁腺腺瘤。

2 ）CKD 疾病可导致体内肾小管酸中毒 (如FANCONI 综合征)，降低体内肾小管-a 羟化酶的合成功能，减少体内合成的1-25(0H)2D 的量，并将大量磷酸盐以尿液的形式排出体外，导致骨中羟基磷灰石含量不足，骨钙池中大量钙流失，导致低钙血症，间接刺激甲状旁腺并导致继发性甲状旁腺功能亢进。

3）自身免疫性肾小管受损，许多自身免疫性疾病都可导致肾小管受损，体内活性维生素D 的含量缺少，导致患者肠黏膜降低对钙的吸收及骨矿化不良，从而引发患者出现继发性甲状旁腺亢进症[8]。

2 肾性继发性甲状旁腺亢进的内科治疗

肾性继发性甲状旁腺亢进的内科治疗措施有以下方面：①控制高血磷，②应用钙受体激动剂（拟钙剂）、③应用活性维生素D 及其类似物。

2.1 控制高血磷

当肾小球率过滤（GFR）水平降至30ml／min／体表面积（BSA）时，血磷开始在体内聚集，机体形成高血磷状态后能直接刺激PTH 的合成，因此，目前要求血磷的控制目标在1.3～1.9mmo/L 之间[9]。

2.1.1 限制磷的摄入

慢性肾功能衰竭的患者应控制每日的磷摄入量，在确保每日热卡及蛋白质摄入的前提下，每日磷的摄入量约0.8-1.0g/d，食物中蛋白质中含有较高的磷元素，但慢性肾功能衰竭在透析的时候消耗蛋白较多，每日消耗蛋白约要1.2g／kg／d，故限制磷的摄入目前在临床上控制目标不佳[10]。

2.1.2 磷结合剂的应用

磷结合剂与体内游离的磷元素结合形成机体较难吸收的磷复合物，降低小肠黏膜对于磷的摄取，从而达到限磷的作用，含铝的结合剂目前临床较少使用，是因为会引发抗促红细胞生成素性贫血、铝相关性脑病及骨病等铝蓄积性损害。碳酸钙及醋酸钙是含钙复合物，由于使用时易引起高钙血症，尤其是在使用1-25(0H)2D3 时会增加转移性钙化的风险，目前在临床上使用也是较少的。

鉴于上述缺点，目前推荐不含钙、铝的磷结合剂-盐酸丙烯胺聚合物(polyallylamine hydrochloride，Rena)，临床常用药物为盐酸司维拉姆(sevelamer Hydrochlorid)[10]，多项临床试验表明，盐酸司维拉姆作用与含钙复合物有相似的药理作用，但出现高钙血症的症状更少，而且还具有降低低密度脂蛋白、载脂蛋白及胆固醇的效果[11]。但盐酸司维拉姆仍有许多不足之处，主要有(1)：价格昂贵、使用剂量大，依存性较差；（2）：胃和近端小肠是药物与磷的结合的主要部位；药物对使用时患者体内PH 值较为依赖，当PH 等于7 时，效果最佳，当PH 降低时，结合磷酸盐的能力显著减低；（3）大剂量使用药物时时能明显降低机体对于脂溶性维生素A、D、E、K 的摄取[12]。

近年来碳酸镧被认为是当前应用范围最广、临床效果最佳的磷结合剂，临床实验证实，在PH1-7的范围内碳酸镧可以保持高达97%的磷结合活性，故在胃及十二指肠吸收效果佳。与和传统的含铝药物相比，镧与磷结合后形成在胃肠道无吸收的镧盐，在机体内很少聚集，有临床实验表明;当常人摄入碳酸镧3 g/d，80%的镧经胆道系统代谢，13%的镧经肠壁排泄进入肠道代谢，尿液中镧排泄量仅为0.8ug/d(0.00003%)，因此镧的排泄与肾功能的水平无关，所以目前此药物在慢性肾功能衰竭患者适用范围较广[13]。

新一代含镧的磷结合剂目前有聚苯乙烯磺酸镧，其在pH 5-7 下对磷酸盐的亲和力比碳酸镧高5倍，并且在整个消化道中具有更有效地去除磷酸盐的作用，其在体内组织聚集更少，但目前聚苯乙烯磺酸镧的药物的临床实验较少，无大数据及前瞻性实验来对比它与碳酸镧的差异，故目前此药物应用较少[14]。

2.1.3 透析控制血磷、血钙

利用透析不仅可以清除体内含氮废物，而且可以清除体内过量的磷，是控制高血磷的有效手段之一[15]，磷清除量和患者透析前的血磷的数值、透析膜的大小、超滤率和血液透析次数等因素有关，故要提高血磷的清除效果可以：（1）增加患者的透析次数，减少透析的时间间隔；（2）使用更大面积更高效的透析仪器；（3）延长患者的透析时间，（4）透析过程中使用高效清除磷的透析膜（DiethylominoethylDEAE 膜）[9]。

治疗SHPT 还有非常重要的一项措施是使用合理的透析液，透析后查电解质应使患者处于轻度高钙状态，将患者血清iPTH 水平维持在正常水平的2—3 倍。部分研究表明，合适浓度的透析液可以使透析的患者获得机体所需要充足的钙，良好的控制IPTH，减少高钙血症发生率，通常采用的钙浓度为1.5mmol/l 的透析液。而使用钙浓度为2.5mmol/l 的高浓度钙透析液提高血清中钙浓度，导致使钙磷乘积上升，造成患者骨外转移性钙化[16]。血液中血钙升高可明显抑制体内PTH 的增生与分泌，从而导致患者出现低转运性骨病，所以监测并维持CKD 患者的血钙的稳定是一项重要的工作。当患者出现高血钙症时（血清钙浓度>2.6mmol／L）可以采取以下措施：（1）慎用含钙的磷结合剂药物；（2）减少机体钙元素的摄入；（3）减少或者停用活性维生素D 药物，直至血钙水平恢复正常，并使用钙浓度为1.25mmol/l 低钙透析液透析1 月，同时药物调整机体血清钙水平。

2.2 钙受体激动剂

钙受体激动剂是苯烷基胺类化合物，它通过对钙传感器膜表面的结构域的影响并对钙传感器跨膜区的变构来增加L_ 氨基酸和苯基烷胺的信号转导过程，提高钙传感器对钙的敏感性，降低该受体的活化域值，抑制PTH 分泌，迅速降低PTH 水平。常见的第1 代钙受体激动剂有NPS R-568、NPS R-467 等[17-18]。

目前的临床应用是最广泛的第二代钙受体激动剂是西那卡塞，它具有比第一代药物更高的生物活性，对机体的钙传感受体可以产生变构激活作用。还发现它对体外培养的人甲状旁腺细胞有直接抑制作用，并调节甲状旁腺细胞的增殖周期，从而影响甲状旁腺的体积，现在大家都认识到西那卡塞不但具有可以有效降低甲状旁腺激素水平作用，而且能够缩小增生的甲状旁腺的体积，控制PTH 水平，抑制机体破骨细胞的活性，减少骨对于钙元素的再吸收，增加机体骨皮质密度，有利骨小梁重塑，增加骨量，对伴高钙血症的高转运性肾性骨病有很好的临床疗效[19]。

2.3 活性维生素D 及其类似物的应用

活性维生素D 及其类似物被统称为维生素D代谢物，其特点是肾脏1a 羟化酶对其无羟化作用。此类药物的活性维生素D 能在体内能直接发挥作用，活性成分是骨化三醇，化学式为1-25(OH)2D。目前，当前临床较常使用的活性维生素D 类似物是α-骨化醇，它通过在人体肝脏变成为1-25(OH)2D发挥作用。1-25(OH)2D 的应用机制是：（1）促进肠黏膜对于钙的吸收，增加机体血清钙水平；（2）在mRNA 水平抑制PTH 分泌，减少前PTH 原mRNA 的合成，减少前PTH 原的基因转录；（3）增加甲状旁腺细胞中的钙浓度，抑制甲状旁腺细胞的增殖；（4）可以直接改善尿毒症患者的骨矿化，可直接抑制成骨细胞增长，降低胶原合成速度及骨矿化率。

骨化三醇是临床上最常用的活性维生素D，但有以下问题尚未解决，1）骨化三醇促进小肠黏膜吸收钙和磷，使钙磷乘积升高，加重高钙、高磷的症状，使心血管和软组织钙化，增加了患者冠心病、急性心肌梗死等心血管病的发生率与死亡率；2）骨化三醇和含钙磷结合剂的结合增加了转移性钙化的风险；3）低动力性骨病是骨化三醇过度抑制PTH 的重要原因。因此，应用骨化三醇治疗时，剂量应根据血钙和血磷的变化进行调整。目前其他活性维生素D 的类生物，它们与骨化三醇有相似的作用，但目前无大规模对照实验来判定那种效能更好，代表药物帕立骨化醇（paricalcitol）、艾地骨化醇（Eldecalcitol）、度骨化醇（doxercalciferol）以及马沙骨化醇（maxacalcitol）等[20]。

3 肾性继发性甲状旁腺亢进的外科治疗

当SHPT 患者出现甲状旁腺结节样增生的时候，药物控制IPTH 的作用就逐渐减弱，即出现药物不可控制性SHPT，即需要外科手术来干预IPTH，有研究表明：具有10 年以上透析病史的慢性肾功能衰竭约15%需要手术干预控制SHPT，透析病史20年以上的患者，约有38%需要行此类手术[7]。目前对于手术指证的选择标准是临床上有确切的IPTH 升高（IPTH＞800pg/ml）或纤维骨病的骨活检证据，排除铝中毒，而且符合以下任意一个条件：（1）存在排除其他原因的顽固性高钙血症，尤其伴有临床症状；（2）全身存在顽固性皮肤瘙痒并排除其他皮肤疾病；（3）血清磷钙乘积＞80，并有确切骨外钙化证据；（4）存在进行性关节疼痛、骨胳畸形、病理性骨折等情况；（5）肾移植术后持续性高钙血症；（6）钙沉积不良[21]。

目前手术的方式主要有甲状旁腺全切手术（total parathyroidectomy，TPTX）、甲状旁腺次全切术（subtotal parathyroidectomy，SPTX)、甲状旁腺全切术+自体移植术（totalparathyroidectomy with autotransplantation，TPTX+AT）[22]。

3.1 甲状旁腺全切术（total parathyroidectomy，TPTX）

状旁腺全切术是指在术中找到并切除双侧甲状腺背侧的所有增生、正常及可疑的甲状旁腺，可在术中监测PTH 情况，若切除后仍有PTH 升高，考虑存在异位甲状旁腺，可选择性切除胸腺组织，有文献报道，胸腺内异位甲状旁腺的出险率约为14.8%～45.3%[23]，此术式仅适用于SHPT，不适合原发性甲状腺功能亢进的患者。有研究表明TPTX 术后仍有大部分患者可检测到PTH 存在，多数是由于术中可能遗留部分甲状旁腺或者存在异位甲状旁腺[24]，多项研究表明，TPTX 与TPTX+AT 在治疗效果、手术并发症及预后方面无明显差别，但术后复发率TPTX 显著降低[25-26]。

TPTX 术式的缺点是术后出现低动力型骨病，但国外的1 项临床研究中对15 位肾性SHPT 长患者行TPTX 手术，并随访144 个月，结果显示所有患者未出现骨痛或骨折的临床症状，并且行骨密度检查的骨量与其年龄段相一致[27]，另外Kaye M 以及Chou FF 的也得出了相似的研究成果[28-29]。

3.2 甲状旁腺全切术+自体移植术（total parathyroidectomy with autotransplantation，TPTX+AT）

甲状旁腺全切术+自体移植术是指在手术过程中探查和切除所有增生的、正常的和可疑的甲状旁腺，选用术中经快速冰冻病理证实的最小尺寸、外观正常甲状旁腺组织，切至直径1-2mm 的组织为甲状旁腺待移植组织，依次移植至非内瘘的前臂或者双侧胸锁乳突肌内，移植部位用金属钛夹标记，以便再次手术时便于术者寻找。此类移植手术统称为即时移植手术。为了防止即时移植的甲状旁腺组织没有成活，造成术后患者永久性甲状旁腺激素水平减低，延时再次自体移植术作为一项备选手术方式，将术中确认的待移植的甲状旁腺组织放入液氮罐，说转移至-80℃冰箱保存，目前文献报道最长可保存至5 年，低温保存的甲状旁腺组织一般在移植后2 周发挥功效，但有数据表明，低温保存的甲状旁腺组织80%会出现失效情况，仅有10%的组织可发挥作用，故在延时再次自体移植的过程中，再次移植的甲状旁腺组织的组织量需要增加[30]。

TPTX+AT 术式的优点是治疗SHPT 治愈率高，临床效果佳，可以通过监测移植后的甲状旁腺组织的IPTH 来判定手术的疗效，当患者IPTH 失调的时候，可以通过局麻的手术方式来摘除移植的甲状旁腺组织，手术创伤小，分险小，目前做为治疗SHPT的主要手术方式。

TPTX+AT 术式的缺点是可能存在术后复发的出现，由于肾功能衰竭是导致甲状旁腺组织增生的重要刺激原因，故移植后数年往往出现IPTH 增高的情况，Higgins 的一项研究发现对行TPTX+AT 术后的SHPT 患者进行5 年的随访时间，仅有20%患者保持正常的IPTH 水平[31]。有数据显示TPTX+AT后复发，80%发生于移植的甲状旁腺，20%发生于颈部[32]。故目前部分学者主张在颈部实行扩大切除清扫，即切除并清扫腺体周围的脂肪组织、颈部双侧的胸腺组织并打开双侧颈动脉鞘寻找多余的腺体一并切除，以便减少术后的复发率[27]。

3.3 甲状旁腺次全切术（subtotal parathyroidectomy，SPTX)

甲状旁腺次全切术（subtotal parathyroidectomy，SPTX) 是指在术中探查并辨认所有肉眼可见的增生、正常及可疑的甲状旁腺，将最小的甲状旁腺组织切除1/2 或2/3，原位保留剩余的甲状旁腺组织，并送切除的甲状旁腺组织送快速冰冻病理确认，后将其余增生、正常及可疑的甲状旁腺全部切除。Jofré 研究表明，弥漫性增生的甲状旁腺组织做为保存腺体组织及移植物后其术后的复发率显著增高，故术中保存的甲状旁腺组织需要寻找体积最小、外观最接近于正常的甲状旁腺，以减少术后复发率[33]。

SPTX 术式的优点是手术操作过程较TPTX 简单，术后不易出现低动力型骨病，由于PTH 过度骤然下降会损害移植肾功能，故在肾移植患者存在SHPT 患者，建议选择SPTX[34]。

SPTX 术式的缺点是肉眼难以辨别保留的腺体是否为增生的甲状旁腺组织，且由于肾功能不全是刺激甲状旁腺组织增生的重要原因，故术后复发率较高，加之再次手术粘连严重，手术难度大，出现喉返神经及气管损伤的几率大大增加，故SPTX 术式在一段时间内采用率较少，但随着纳米炭及术中神经监测手段推广应用，再次手术的甲状旁腺辨别率及神经损伤率有下降的趋势，但缺少数据的支持[35-36]。

比较目前外科治疗肾性继发性甲状旁腺亢进手术的优缺点，见表1。

4 肾性继发性甲状旁腺亢进的介入治疗

近年来，随着医学影像技术的发展，肾性继发性甲状旁腺亢进的介入治疗也在临床得到了应用，措施主要有B 超引导下无水酒精经皮注射治疗(percutaneous ethanol injection therapy.PEIT)、活 性维生素D 类药物经皮注射治疗、射频消融（RFA）、激光消融（LA）以及微波消融（MWA），为SHPT 患者提供了另一种治疗方案；目前由于PEIT 临床效果不佳，逐渐目前以热消融方式为主[37]，但由于单纯介入治疗对于术后IPTH 控制效果不如外科手术情况，且对于介入治疗效果不佳患者再次手术治疗，增加了手术风险，故目前多应用于主观不接受手术治疗方案或客观条件不能耐受手术的部分患者。

表1 不同手术方式治疗继发性甲状旁腺功能亢进的优缺点

5 小结

随着医疗水平的进步，人们对SHPT 研究的不断深入，使SHPT 的治疗不断取得提高，SHPT 患者的生活质量得到了明显提高。内科治疗措施主要有（1）控制高血磷，其手段包括限制磷的摄入、磷结合剂正确应用以及透析控制机体的钙磷平衡；（2）钙受体激动剂，特别是第二代钙激动剂西那卡塞的应用；（3）活性维生素D 及其类似物的应用。外科治疗手术方式主要包括：甲状旁腺全切手术、甲状旁腺次全切术以及甲状旁腺全切术+自体移植术，介入手术方式主要包含无水酒精经皮注射治疗(percutaneous ethanol injection therapy.PEIT)、活性维生素D类药物经皮注射治疗、射频消融（RFA）、激光消融（LA）以及微波消融（MWA ），但目前国内外尚无有力证据证明那种方式最优，需要进一步大数据及多中心的研究才能得到结果。肾性继发性甲状旁腺亢进症涉及了肾病科、内分泌科、血液透析科及外科等多个学科的治疗，需要各科室之间更加紧密的合作，进行MDT 谈论，目前临床上在治疗SHPT 还有不少缺陷，远未达到理想的程度，还需要进一步的完善、发展，期望SHPT 患者今后获得生存时间的延长及生活质量的提高。