综合治疗局限期小细胞肺癌的预后影响因素分析

(福建省肿瘤医院 福建医科大学附属肿瘤医院，福建 福州 350014)

根据肺癌细胞组织学形态的差异，分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌(Small cell lung cancer, SCLC)，其中小细胞肺癌占15%左右[1]。小细胞肺癌无论从组织来源、生物学特征、治疗和预后等都与非小细胞肺癌有明显的差异。小细胞肺癌是一种恶性程度极高的神经内分泌肿瘤，具有倍增速度快、易发生早期转移、预后差和常伴有副肿瘤综合征等特点[2,3]，许多小细胞肺癌患者在疾病的早期就出现远处转移。临床上将其分为局限期和广泛期，局限期小细胞肺癌主要采用手术、放疗和化疗结合的综合治疗，局限期患者的异质性大，预后差异明显。本研究对福建省肿瘤医院2000～2016年收治基于铂类药物化疗的局限期小细胞肺癌(Limited-stage small cell lung cancer，LS-SCLC)进行回顾性分析，探讨LS-SCLC患者的预后影响因素，旨在进一步提高患者预后及改善综合治疗方案。

1 资料和方法

1.1 一般资料

回顾性收集2000～2016年福建省肿瘤医院接受基于铂类药物化疗为基础的LS-SCLC患者297例。入组条件：全部经细胞学或组织病理学诊断为小细胞肺癌；Karnofsky Performance Score(KPS 评分)>70分，预计生存时间不少于3个月；根据美国退伍军人肺癌协会(Veterans’ Administration Lung Study Group)的标准，经全面影像学确诊为LS-SCLC；接受基于铂类药物为基础化疗的LS-SCLC，大部分接受过依托泊苷联合顺铂或卡铂标准一线方案化疗；无其他恶性肿瘤相关病史。

1.2 方法

全组297例患者全部接受基于铂类为基础的化学治疗，至少两个疗程，以一线化疗顺铂+依托泊苷(EP)、卡铂+依托泊苷(CE)为主。EP方案：顺铂75 mg/m2，分3 d；依托泊苷100 mg/m2，第1～5天。CE方案：卡铂AUC=5，第1天，依托泊甙 100 mg/m2，第1～5天。采用联合局部放疗或手术治疗。

1.3 统计学方法

总生存时间为疾病确诊到随访截止或患者死亡的时间。患者的随访资料通过患者病例资料、电话随访获得。采用SPSS 17.0软件进行分析，生存分析采用Kaplan-Meier法，以Log-Rank检验进行单因素分析，以Cox回归模型进行多因素分析。使用GraphPad Prism 7.0绘制生存曲线。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料

共入组297例LS-SCLC，死亡人数155人，占比52.2%，生存人数142人，占比47.8%，中位生存时间(Median survival time，MST)为35个月；男性227例，占76.4%，女性70例，占23.6%；根据年龄分布的研究对象分为≤60岁和>60岁，分布占比66.0%和34.0%；吸烟者210例，占比70.7%，非吸烟者87例，占比29.3%；未手术治疗者234例，占比78.8%，有手术治疗者63例，占比21.2%；全部入组患者的接受一线化疗EP、CE和其他铂类方案，分别是127例、155例和15例，占比分别是42.8%、52.2%和5.0%；未接受放射治疗患者72例，占比24.2%，有放射治疗患者225例，占比75.8%(表1)。

2.2 单因素分析

对可能影响患者预后的因素如性别、年龄、吸烟状态、是否手术、一线化疗方案、放射治疗等进行单因素分析，单因素分析表明手术会影响LS-SCLC患者的预后，未手术患者、有手术患者的中位生存时间分别是32个月和56个月，差异有统计学意义(P=0.02)；而性别、年龄、吸烟状态、一线化疗方案、放射治疗与患者预后无统计学显著性差异(均P>0.05)(表1)。

表1 局限期小细胞肺癌患者预后单因素分析和多因素分析

2.3 多因素分析

多因素分析结果表明，手术治疗、一线化疗方案、放射治疗与LS-SCLC患者预后相关性达到统计学显著性差异(均P<0.05)(表1)。不同一线化疗方案与LS-SCLC患者预后相关(P=0.04)，但与EP方案患者相比较，接受CE方案和其他铂类治疗患者均未达到统计学显著性差异(均P>0.05)。与未手术患者相比较，手术降低了患者的死亡风险，死亡风险比是0.49(95%CI,0.32～0.76;P=0.00)。与单纯化疗患者相比较，接受联合放化疗患者的死亡风险是0.65(95%CI,0.43～0.97;P=0.03)，降低了患者的死亡风险。研究结果表明，手术、放射治疗是LS-SCLC患者预后的独立影响因素(均P<0.05)。

2.4 多因素分析预后相关因素的分层分析

对是否接受放射治疗进行分层分析，在未放疗患者亚组中，手术显著改善了患者的预后，达到统计学显著性差异(P<0.05)，单纯化疗的患者组、辅助化疗联合手术患者组中位生存时间分别是20个月、75个月(图1)。而在放疗患者亚组中，未手术组、放化疗联合手术组预后分析未到达统计学显著性差异(P>0.05)(表2)。

对是否手术进行分层分析表明，在未手术患者亚组中，联合放化疗较单纯化疗组显著改善患者的预后，达到统计学显著性差异(P<0.00)，单纯化疗组、联合放化疗组中位生存时间分别是20个月、35个月(图2)。而在手术患者中，单纯化疗、联合放化疗组患者预后相关性差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

表2 局限期小细胞肺癌患者独立预后因素的分层分析

图1 未放疗组是否手术局限期小细胞肺癌患者 Kaplan-Meier 生存曲线图

图2 未手术组单纯化疗和联合放化疗局限期小细胞肺癌患者 Kaplan-Meier 生存曲线图

3 讨论

SCLC是一种恶性程度极高的神经内分泌肿瘤，易发生早期转移，临床上将其分为局限期和广泛期，其中约1/3为局限期。多项研究表明吸烟情况、性别、治疗方法等与患者预后密切相关[4，5]。

EP或CE方案为LS-SCLC一线化疗的标准方案。虽然SCLC对化疗敏感，但是单纯化疗的患者远期生存状态并不理想。研究表明，与单纯的化疗相比，联合放化疗有利于延长LS-SCLC患者的生存时间[6-8]。本研究中，单因素分析结果显示一线化疗方案、放射治疗与患者预后相关性并没有达到统计学显著性差异(均P>0.05)。随后将可能影响患者预后的临床因素纳入Cox多因素回归分析，发现一线化疗方案、放射治疗与患者预后相关性差异有统计学意义(均P<0.05)，但与EP方案相比较，接受CE方案和其他铂类化疗方案与患者预后并没有达到统计学差异(均P>0.05)，其中接受EP和CE方案治疗患者占比达95%，其他铂类化疗方案占5.0%，可能是由于接受其他铂类化疗患者较少引起。与单纯化疗相比较，联合放化疗降低了患者的死亡风险，死亡风险比是0.65(95%CI,0.43～0.97;P=0.03)，研究结果与上述文献报到一致。在未手术的LS-SCLC亚组分析中，联合放化疗治疗的患者与单纯化疗的患者的中位生存时间分别为35个月和20个月，差异有统计学意义(P<0.05)。

虽然手术不是治疗SCLC的标准治疗方案，存在争议导致手术治疗率呈下降趋势，但是手术在早期SCLC治疗中起着重要作用。Wakeam等[9]通过对比手术与非手术治疗I-III期SCLC的倾向匹配和分期匹配预后分析，研究结果表明，与非手术治疗相比较，手术+新辅助化疗会带来2年的生存优势，手术会延长早期SCLC患者的生存期。亚组分析表明，接受肺叶切除术+辅助化疗治疗患者的存活时间较联合放化疗组显著延长(中位生存时间分别为48.6月和28.7月，P<0.0001)。Brock等[10]研究表明，在一项82例SCLC接受铂类辅助化疗结合手术治疗的回顾性研究中，患者五年生存率达68%。在一项277例LS-SCLC回顾性分析中，与非手术治疗相比较，Takenaka等[11]研究表明手术与患者的五年生存率显著相关(62%vs25%;P=0.01)。另一项回顾性研究分析中，外科切除同样可以改善LS-SCLC患者的预后，接受肺叶切除手术的LS-SCLC患者中位生存时间为65个月和5年生存率为52.6%[12]。本研究同上述文献报道一致，手术可显著改善LS-SCLC预后，延长患者生存时间。与单纯化疗相比较，接受铂类辅助化疗结合手术可以显著改善患者的预后(中位生存时间75个月vs 20个月;P<0.05)。

综上所述，手术、放射治疗为LS-SCLC预后的独立影响因素。手术能延长LS-SCLC患者的生存时间，特别是在未放疗的患者中显著改善预后，所以要思考手术在未来LS-SCLC综合治疗中的作用。与单纯化疗相比较，联合放化疗可以显著改善患者预后，尤其在非手术患者中。本研究也存在一些不足，由于患者治疗时间跨度大，化疗周期、放疗计量、诊断治疗不一及患者失访等多种混杂因素，在一定程度上影响了研究效力。