西那卡塞治疗维持性血液透析继发性甲状旁腺亢进症患者的疗效

李媛媛

（日照市中心医院，山东 日照 276800）

0 引言

近年来，慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease，CKD）已成为一种临床常见病、多发病，患病率明显上升。而终末期肾脏病（ESRD）患者经治疗不能缓解时则需要替代治疗。因此血液透析治疗已成为ESRD 患者维持生命的一种重要方法，随着对透析并发症的认识逐渐加深以及透析技术不断的改进，维持性血液透析患者生存时间越来越长，SHPT也已经成为CKD 患者最常见和最严重的并发症之一，因此如何积极治疗SHPT 及降低并发症的发生率是一个需要我们共同面对的问题。ESRD 合并SHPT 患者目前的治疗方法包括限制磷的摄入，充分透析，合理使用各种磷结合剂，合理使用活性维生素D 及其类似物、合理使用钙敏感受体激动剂，必要时外科手术切除甲状旁腺以及自体移植术。近年来出现了拟钙剂，而这一类新化合物的第一产物则是西那卡塞，通常对于SHPT 早期治疗效果不佳的患者适用，西那卡塞在SHPT 的治疗应用方面具有广阔前景。在本文中，针对西那卡塞联合传统治疗方法（骨化三醇冲击）对维持性血液透析SHPT 的患者治疗疗效进行临床研究，现报告如下。

1 材料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 病例收集：本研究选取2015 年1 月至2016 年12 月在日照市中心医院确诊并MHD 治疗合并SHPT 的48 例患者，根据单盲随机数表法，分为观察组、对照组各24 例：男31 例，女17 例；年龄26-77 岁，入选患者血液透析时间10-54 个月，原发病：慢性肾小球肾炎21 例，高血压性肾病14 例，糖尿病性肾病12 例，多囊肾1 例。2 组患者在性别、年龄、血透时间、原发疾病种类方面差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。这项研究是由医院伦理委员会批准，患者已知情同意并在签署知情同意书。

1.1.2 筛选标准：①纳入标准：符合SHPT 诊断标准，均有PTH 水平升高、高磷、低钙症状；HD 疗程＞6 个月；②排除标准：具备手术指征者（充分透析下仍有严重骨痛、骨营养不良、持续发展的严重高钙血症者）；严重感染；有明确的恶性肿瘤，预生存期不足3 个月的；合并其他脏器严重功能异常，诸如：严重的消化系统疾病，如消化道出血、肝功能重度异常，明显的消化道功能紊乱 （ 腹泻、便秘、呕吐）；呼吸循环系统的呼吸衰竭、心力衰竭；因合并有精神神经系统疾病或是意识障碍，不能签署知情同意书者。

1.2 资料与治疗方法

1.2.1 治疗方法：对照组：患者采用低磷饮食治疗，常规口服骨化三醇冲击治疗，并且根据患者PTH 水平调节使用剂量， 并于血液透析结束后、晚餐前30 min 口服，频次2 次/周，疗程12 周，治疗过程中监测PTH 变化，若是PTH 水平＜150 pg/mL 可给予逐步停药。观察组:在对照组方案的基础上，加用盐酸西那卡塞片[协和发酵麒麟（中国）制药有限公司生产]口服，起始剂量25 mg/d，然后依据病人治疗过程中的病情变化以及对药物的耐受性调整剂量，每2-4周调整1 次，使用最大剂量≤75 mg/d，疗程12 周。2 组患者定期透析，每次为4 小时，3 次/周。

1.2.2 标本采集方法：治疗前和治疗第4 周、8 周、12 周分别检测患者血清钙（Ca）、磷（P）、钙磷乘积（Ca×P）、全段甲状旁腺素（PTH）。

1.3 观察指标。疗效判定分为有效、无效两种情况。治疗结束后， PTH 的下降幅度较基线值≥30%时为有效；若＜30%时则判定为无效。根据K/DOQI 指南，降低高血磷，维持正常血钙，维持血磷水平在1.13-1.78 mmol/L，血清校正钙维持在2.10-2.50 mmol/L。观察治疗期间病情变化，若发生不良反应，及时处理并详细记录。

1.4 统计学分析。所有数据均采用SPSS 17.0 的统计软件进行分析，计量资料都采用表示，计数资料以率（%）表示，两组治疗前后采用配对t 检验，观察组与对照组治疗后两组间各项实验室监测指标两两比较，采用样本t 检验，以P＜0.05 认为差异有统计学意义。

2 结果

观察组的有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1，2。两组组内比较，治疗后比治疗前各指标明显好转，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后两组间比较，观察组疗效优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）见表2。治疗后2 组患者的不良反应比较，观察组不良反应发生率明显低于对照组。2 组观察期间均无药物相关性心律失常、手足抽搐、低血压等不良反应。观察组出现不良反应2 例（8.33%）：食欲减退1 例，腹胀1 例；对照组4 例（25%）：食欲减退3 例，肌痛2 例，血压升高1 例。观察组不良反应发生率明显低于对照组。

表1 两组患者治疗后有效率对比（n，%）

表2 两组患者治疗后实验室观察指标分析

表2 两组患者治疗后实验室观察指标分析

组别 （p血g/钙mL） （m血mo磷l/L） （钙m磷m乘ol/积L）（mmP oTlH 2/L2）（观n 1察=2组4） 420±57 2.21±0.12 1.63±0.12 3.21±0.22（对n 2照=2组4） 497±93 2.32±0.14 1.86±0.13 3.69±0.25 t 2.869 3.113 6.314 11.697 P ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

3 讨论

SHPT 不仅可以致使高转运性骨病、血管及软组织钙化，还可引起皮肤顽固性瘙痒、肾性贫血加重甚至是心血管疾病等。临床研究发现[1-2]，几乎所有的MHD 患者都或轻或重的不同程度的合并矿物质或骨代谢紊乱，但是在临床治疗过程中，却有很多患者的钙磷代谢紊乱不能有效控制，导致SHPT，而SHPT 可增加多器官系统疾患发生的风险，影响患者的生活质量以及临床预后。美国最新的临床实践指南（KDIGO）指出，SHPT 治疗的主要目的是使患者钙磷水平达标，尽可能使其维持在正常范围，从而抑制甲状旁腺的增生；或者是对已经出现甲状旁腺功能亢进症的患者，则需要抑制甲状旁腺激素（PTH）的分泌。因此，早期合理诊断SHPT 并对其进行积极的干预和治疗，对于改善维持血液透析（MHD）患者的生活质量及预后具有重要意义[3]。

本研究2 组患者均使用了活性维生素D 及其类似物骨化三醇，活性维生素D 通过影响肠壁黏膜细胞钙结合蛋白的合成，促进钙的吸收，间接促进磷的吸收，维持钙磷代谢平衡，促进骨质钙化。通过增加肠道对钙的吸收并提高其敏感性，活性维生素D 可以间接的抑制PTH 水平，同时可以使制PTH 的基因转录活性被抑制，减少PTH 的合成和分泌。活性维生素D 还可以通过维生素D 反应元件（VDRE）途径使CaR 的表达上调，从而使甲状旁腺主细胞增殖和分化得到抑制。应用活性维生素D 可以为CKD 患者带来多方面益处，能有效抑制或改善SHPT[4]。但是一项回顾性研究分析发现，儿童ESRD 患者的钙质沉积与活性维生素D 的浓度成独立相关[5]。关于血液透析患者的回顾性分析也证实维生素D 的浓度影响血管钙化的进展，二者呈正相关[5]。因此，在临床上应用活性维生素D 及其类似物的最大问题是它能促进小肠中钙磷的吸收，可以增加高钙、高磷的风险，增加钙磷乘积，从而致使心血管以及软组织的钙化，使得冠心病等疾病的发生、心血管病的死亡率增加，特别是在与含钙磷结合联合应用时，转移性钙化的风险增加，还可以过度抑制PTH 从而导致低转运性骨病。西那卡塞是一种CaR 激动剂，可直接激活CaR，通过模拟人体钙离子对CaR 的正常作用，激活甲状旁腺细胞上的CaR，从而降低血iPTH 水平。西那卡塞通过变构调节CaR，使CaR 对钙离子的敏感性提高，从而降低钙离子调定点，抑制PTH 的分泌。西那卡塞还能够上调甲状旁腺CaR 和VDR 表达，使钙离子和VitD 介导的抑制PTH 的作用增强。研究表明[6]：长期培养的人类甲状旁腺细胞，西那卡塞可直接抑制作用，通过调节甲状旁腺细胞增殖周期，进而抑制甲状旁腺增生，影响甲状旁腺的体积。因此，西那卡塞可以调节骨代谢、改善肾性骨病的临床症状，在辅助治疗SHPT 患者方面具有重要的意义。一项meta 分析显示，使用K/DOQI 关于CKD-MBD 的生化目标值，对比西那卡塞与传统治疗组的差别，结果表明，在血钙、血磷、PTH 方面，西那卡塞组比传统治疗组有着显著的优势，而且患者全因死亡率及心血管不良事件并没有增加，但是发生低钙血症概率较高。因此，在PTH 使用传统治疗不能在控制目标范围内的情况下，如有不存在低钙血症，可以考虑拟钙剂的应用。在控制SHPT 方面，使用骨化三醇联合西那卡塞比传统的单独应用骨化三醇更具优势（包括PTH 的下降、血钙、血磷的达标）。本研究也存在一些局限性，纳入研究的样本少、观察时间较短，不足以评价西那卡塞对维持性血液透析SHPT 患者的死亡风险和心血管系统的长期影响。