地牡宁神口服液治疗3 ～6 岁多动症患儿有效性、安全性

钟训华 王文强 李宗磊

多动症，即注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD），主要表现为与年龄不相称的注意力缺陷，过度活动和冲动行为，是一种严重威胁儿童健康且影响其终身的慢性疾病，其患抑郁﹑焦虑等精神疾病率高于一般人群，据报道中国儿童ADHD患病率约5.36%～7.22%[1-2]。目前病因和发病机制尚，临床上未见特效疗法，多采用哌甲酯等作为一线用药，而这些药物易引起患儿食欲不振﹑失眠等不良反应，依从性差[3-4]。中医学历史悠久，将ADHD外显症状归于“失聪”“躁动”等范畴[5]，并根据自身的理论体系以及独特的辨证论治方法治疗儿童ADHD，逐渐凸显出独特的优势，在此背景下进行地牡宁神口服液治疗儿童ADHD有效性及安全性研究，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象来自我院门诊确诊的3～6岁ADHD儿童，入组时间为2014年3月—2018年9月。共计31例，其中男患儿23例，女患儿8例。其中3岁者5例，约占17%，4岁者11例，约占35%，5岁者15例，约占48%，平均年龄为（4.32±0.75）岁。研究通过厦门市精神卫生中心医院伦理委员会审核，所有患儿的监护人都签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 西医诊断标准 入组标准符合《精神障碍诊断与统计手册》第5版（DSM-V）注意缺陷多动障碍的诊断标准[6]；患者监护人知情同意，自愿受试。

1.2.2 中医证候标准 参照《中药新药临床研究指导原则》《儿童多动症治疗学》中的有关标准拟定中医阴虚阳亢辩证标准[7]。

1.2.3 排除标准 合并肝﹑肾等严重器质性疾病者；其他如精神分裂症等影响注意力的患者；对地牡宁神口服液过敏或出现其他严重不良反应者。

1.2.4 药物及用法 地牡宁神口服液（商品名：童奥特）；10 mL/次，2次/d（早﹑晚餐后服用），总疗程24周。本课题采用自身对照研究。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效指标

由患儿家长完成C o n n e r s 父母问卷（p a r e n t s y m p t o m questionnaire，PSQ），从品行问题﹑学习问题﹑多动指数等6个维度评估患儿症状情况，得分越高相关症状越重[8]。于治疗前及治疗24周后各评定1次。

中医证候（阴虚阳亢证）评定[7]。主症包括：多动不宁，神思涣散，多言多语，性急易怒；次症包括：口干咽燥，手足心热，盗汗，失眠多梦，大便秘结，舌质红，少苔或无苔，脉细数。每个主症按分别记0，2，4，6分四级评分，每个次症按0，1，2，3四级评分；舌脉不计分。主症中多动不宁﹑神思涣散两项必备，同时具备次症中任意两项，结合舌脉，即可辨证成立。按上述评定标准分别于治疗前及治疗8周﹑16周及24周后各评定1次。

韦氏儿童智力量表第四版（wechsler intelligence scale for children，WISC-IV）[9]。包括10个核心分测验，4个补充分测验；其中10个核心分测验构成4个合成指数。对ADHD儿童分别于治疗前及治疗24周后各测量1次。

1.3.2 安全性评定 在治疗前及治疗24周后对心电图﹑血常规﹑血生化各检查一次并记录药物引起的不良反应。

1.3.3 疗效评定 中医证候疗效评定标准[7]：（1）临床控制：中医证候基本消失，中医证候积分较治疗前下降≥90%；（2）显效：中医证候积分较治疗前下降≥60%；（3）有效：中医证候积分较治疗前下降≥35%；（4）无效：中医证候积分较治疗前下降＜35%或中医证候积分不降反增。控显率＝（临床控制+显效）/总例数×100%，治疗总有效率＝（临床控制+显效+有效）/总例数×100%。

1.4 统计学方法

数据采用S P S S 1 9.0 0 软件进行统计分析，计量资料以（）表示，数据符合正态分布的采用配对t 检验，不符合的采用wilcoxon秩和检验；计数指标用（%）进行统计描述。所有的统计检验均采用双侧检验，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

2.1.1 中医证候疗效 按中医证候疗效判定标准，治疗8周后控显率为25.81%，总有效率为61.29%；治疗16周后控显率为58.06%，总有效率为80.65%；第24周后控显率为54.84%，总有效率为83.87%。见表1。

2.1.2 PSQ评分 患儿PSQ在第24周末与治疗前相比，PSQ中各维度评分均较治疗前降低，且除心身障碍维度外 [治疗前（0.37±0.29）分，第24周（0.26±0.21）分，Z＝-1.490，P＝0.140]，余差异均具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.1.3 治疗前后韦氏智力量表（WISC-IV）评分比较 如表3所示，3～5岁年龄层地牡宁神口服液组在第24周末，韦氏幼儿智力量表中的言语理解指数（VCI）﹑视觉空间指数（VCI）﹑知觉推理指数（PRI）﹑工作记忆指数（WMI）﹑加工速度指数（PSI）及总智商（FSIQ）得分较治疗前均升高，其中PRI﹑WMI﹑PSI﹑FSIQ四个合成指数与治疗前相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 安全性

2.2.1 治疗前后血常规及生化指标分析 血生化检测包括谷丙转氨酶（ALT）﹑谷草转氨酶（AST）﹑肌酐（CREA）及尿素（Urea）四项肝肾功能指标，治疗前后差异均无统计学意义（P＞0.05），见表4；血常规主要检测白细胞计数（WBC）﹑淋巴细胞比率（LYM）﹑中性粒细胞比率（NEU%）﹑红细胞计数（RBC）﹑血红蛋白浓度（HGB）﹑血小板计数（PLT），两组治疗前后上述指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

2.2.2 心电图 3～5岁地牡宁神口服液组在治疗前后心电图检查均未有异常发现。

2.2.3 不良反应在为期24周的治疗中，共计4例患者出现了不良反应，不良反应位发生率约为12.9%。其中包括过度镇静（疲倦）2例（6.5%），口腔溃疡1例（3.2%），腹泻1例（3.2%）。此外，并未出现严重的不良事件。

3 讨论

儿童多动症是儿童少年时期十分常见的神经发育障碍性疾病，对其人际关系等诸方面产生不利影响，因此，近年来引起了社会的广泛关注[10]。目前国际上治疗ADHD的药物大致可分为中枢神经兴奋药和非中枢神经兴奋药两类，而两类药物在治疗的同时存在厌食﹑心率加快等不良反应，有一定的局限性[11]。在此背景下，自上世纪八十年代以来，各医家开始在中医方面探索儿童ADHD安全﹑有效的治疗方法，并以其自身的理论体系以及独特的辨证论治方法，在探索儿童多动症治疗的道路上取得了重大进步。

中医药作为中华民族的瑰宝，从先秦时代起就有关于ADHD诊疗的记载。如《素问·生气通天论》：“阴平阳秘，精神乃治”。阴阳平和，既无亢盛，也无虚衰，则精力旺盛，神思敏捷；阴阳偏盛偏衰，则可见精力减退，亦可见精力虚性亢奋。《素问·阴阳应象大论》，阴虚则阳病，肝肾阴亏，水不涵木，则使肝阳相对偏盛，可致肝不藏魂，再加小儿乃纯阳之体，阳常有余，若因先天禀赋不足或后天失养，则易致肝肾阴亏，肝阳失制，肝阳上亢，“阴静阳躁”《素问·阴阳应象大论》，阳热偏盛则多致多动﹑多怒等躁动之象。

表1 3 ～6 岁ADHD 患儿治疗后各时点中医证候疗效 [例（%）]

表2 3 ～6 岁ADHD 患儿PSQ 量表评价（分，）

表2 3 ～6 岁ADHD 患儿PSQ 量表评价（分，）

时间 品行问题 学习问题 心身障碍 冲动—多动 焦虑 多动指数治疗前（n=31） 0.93±0.43 1.43±0.58 0.37±0.29 1.47±0.48 0.69±0.52 1.47±0.27 24 周末（n=31） 0.73±0.30 1.09±0.31 0.26±0.21 1.02±0.22 0.46±0.39 0.98±0.12 t/z 值 3.418 4.768 1.490 5.981 5.141 9.186 P 值 0.002 0.000 0.140 0.000 0.000 0.000

表3 3 ～6 岁ADHD 患儿WISC-IV 治疗前与治疗24 周后评定（分，）

表3 3 ～6 岁ADHD 患儿WISC-IV 治疗前与治疗24 周后评定（分，）

合成指数 治疗前（n=31） 治疗24 周后（n=31） t 值 P 值言语理解指数（VCI） 88.90±13.20 90.06±13.20 1.898 0.067视觉空间指数（VCI） 100.87±11.05 102.19±10.34 1.364 0.183知觉推理指数（PRI） 81.10±36.99 82.65±37.49 2.100 0.044工作记忆指数（WMI） 89.48±26.58 90.94±26.91 2.540 0.016加工速度指数（PSI） 75.74±38.88 77.77±39.63 2.695 0.011总智商（FSIQ） 91.65±9.62 93.35±8.29 2.195 0.036

表4 3 ～6 岁 ADHD 患儿治疗前后肝肾功指标比较（）

表4 3 ～6 岁 ADHD 患儿治疗前后肝肾功指标比较（）

时间 谷丙转氨酶（U/L） 谷草转氨酶（U/L） 肌酐（μmol/L） 尿素（mmol/L）治疗前（n ＝31） 14.23±2.57 24.81±5.41 50.09±14.65 4.36±0.82第24 周（n ＝31） 14.10±2.57 25.03±5.11 52.84±1.20 4.74±1.20 t 值 0.361 0.021 1.578 1.578 P 值 0.718 0.984 15.59 0.115

表5 3 ～6 岁ADHD 患儿治疗前后血常规部分指标比较（）

表5 3 ～6 岁ADHD 患儿治疗前后血常规部分指标比较（）

项目 治疗前（n=31） 第24 周（n=31） t 值 P 值白细胞（×109/L） 7.87±1.96 7.45±1.60 0.960 0.337淋巴细胞（%） 41.29±11.29 40.31±11.15 0.157 0.875中性粒细胞（%） 46.97±12.00 49.04±12.08 0.617 0.537红细胞（×1012/L） 4.55±0.83 4.67±0.37 0.401 0.688血红蛋白（g/L） 129.94±9.94 133.52±5.59 1.778 0.075血小板（×109/L） 270.16±60.68 272.68±57.90 0.082 0.934

地牡宁神口服液药正是在上述中医理论的基础上结合各医家临床经验研制而成，其组方包括熟地黄﹑枸杞子﹑龙骨（煅）﹑牡蛎（煅）﹑女贞子（酒制）﹑山茱萸（酒制）﹑五味子（酒制）﹑山药﹑知母﹑玄参﹑炙甘草共计11种中草药，按《内经》中的“君臣佐使”中医的组方原则，具有滋阴潜阳﹑宁神益智之功效。“君”，熟地黄，具有培补肝肾﹑填精充髓之功效；“臣”，包括山茱萸﹑五味子﹑枸杞子﹑女贞子﹑山药，具有养肝滋肾﹑固精敛汗，益精明目﹑补脾益阴的作用；“佐”，龙骨﹑牡蛎﹑玄参﹑知母，具有平肝潜阳﹑镇心安神，清润肺热﹑滋阴降火之功效；甘草作为“使”具有调和上述诸药的作用。

中医辨证中阴虚阳亢证包括：多动不宁﹑神思涣散﹑多言多语﹑性急易怒之主症群，口干咽燥﹑手足心热﹑盗汗﹑失眠多梦﹑大便秘结之次症群以及舌质红，少苔或无苔，脉细数此舌脉症候群[7]。根据ADHD儿童发病的病因病机，地牡宁神口服液组方特点是治疗中医辨证中阴虚阳亢证的中医理论基础。本次研究也证实：地牡宁神口服液能明显改善ADHD儿童注意缺陷﹑多动冲动的核心症状，末次随访时中医症候有效率为83.87%。

有关文献报道ADHD儿童的智力水平多在正常范围或边缘水平，但低于平均水平和健康儿童的智力[9]。有文献报道，ADHD儿童持续性注意缺陷，无效信息的过滤能力下降﹑抗干扰能力差，短时记忆差﹑被动注意力增强，测试时不能专注而影响测试等原因致使其智力水平和智力结构出现异常[12]。本次研究结果显示地牡宁神口服液提高ADHD儿童的智力水平，究其原因可能是两组药物都能改善患儿的注意力，加强了其对无效信息的过滤能力，抗干扰能力增强，专注智力测验，智力水平得以提高。明代药学著作《木草通玄》提到龙骨能平肝潜阳，借药物的阴阳之性，调理人体的阴阳平衡。配以熟地黄入肝肾二经，填骨髓，滋养肾阴，具有“宜心智”之功效，这可能是地牡宁神口服液在改善患儿智力水平一方面原因。

本次研究地牡宁神口服液治疗ADHD儿童，治疗前后各种生化指标差异无统计学意义。共计4例患者出现了不良反应，不良反应位发生率约为12.9%；其中2例患者在用药2周时出现了疲倦，过度镇静的不良反应，未经特出处理，患儿能耐受，继续服用先前剂量药物，两患儿均在用药4周时疲倦﹑嗜睡的不良反应消失；1例患者在用药3天时出现了腹泻，未停药，自服用相关抗菌药物2天后，腹泻消失，在未有腹泻事件发生，由此推断腹泻跟药物相关性不大；1例患儿在用药12周时，出现了口腔溃疡，到其他综合医院进行相关诊治，效果不佳，仍坚持服用地牡宁神口服液组，完成24周的随访，之后停药约2周口腔溃疡明显缓解，停药近1月时间，溃疡消失，服用地牡宁神口服液，再次出现口腔溃疡，因此考虑口腔溃疡发生与服用该药物很大关系。

综上所述，本次临床研究证实地牡宁神口服液是治疗ADHD的有效中成药，且不良反应少，由于本研究样本量较小，仍需进行多中心﹑大样本﹑随机双盲的临床研究及长期随访，以进一步验证其临床疗效。