Nd∶YAG激光联合曲安奈德口腔软膏治疗急性放射性口炎的效果

项海东 王一龙 刘从娜 周明莉 范欢欢 高琪

头颈部恶性肿瘤由于其所在部位的特殊性，周围组织结构复杂，手术后治疗风险较大，手术根治较为困难，因此放射治疗成为头颈部恶性肿瘤常用治疗方法之一。头颈部恶性肿瘤的放射治疗虽可杀灭肿瘤细胞，但副作用也较多，如急性放射性口炎等[1]。急性放射性口炎病情较轻时多表现为口腔疼痛，影响进食、吞咽、语言等，较严重时可影响放射治疗，不利于肿瘤控制，故需加强早期预防和治疗[2]。既往临床多采用曲安奈德口腔软膏治疗，研究表明曲安奈德口腔软膏可改善放射性口炎患者局部症状[3]。另有研究发现， Nd∶YAG激光可治疗口腔溃疡等多种口腔黏膜疾病，且效果显著，毒副作用低[4,5]。其原理是使激光精准到达病变部位，经高热效能发挥杀菌消炎作用，还可增强机体免疫力，促进局部细胞增殖，激活相应部位免疫活性细胞，改善代谢，在多种口腔疾病治疗中效果理想[6,7]。但临床就急性放射性口炎患者中Nd∶YAG激光与曲安奈德口腔软膏联用的效果的相关临床研究仍不多，有研究指出Nd∶YAG激光与曲安奈德口腔软膏联用可改善放射性口炎患者口腔症状[8]，但对炎性因子水平研究尚属空白。为探索并证实Nd∶YAG激光与曲安奈德口腔软膏联用对放射性口炎患者的局部体征、疼痛感觉及炎性因子的影响，本研究选取78例急性放射性口炎患者设计双盲试验进行验证。使用随机数字表法随机分为对照组与研究组，其中，研究组治疗中联合应用Nd： YAG激光和曲安奈德口腔软膏，通过统计观察2组疼痛状况，治愈状况和炎性因子水，重点分析其近期疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 随机选取2018年10月至2019年10月就诊于河北医科大学第二医院口腔内科78例头颈部恶性肿瘤放射治疗所致急性放射性口炎患者，并对患者进行编号。由专业统计人员用随机数字表法将患者随机分为对照组与研究组，每组39例。对照组中，男23例，女16例；年龄35～78岁，平均(50.03±2.16)岁；鼻咽癌26例，牙龈癌5例，舌癌4例，扁桃体癌4例。其中鼻咽癌分期均为T2N0M0，口咽癌分期均为T1N0M0[9]，39例患者均无远方脏器及淋巴结转移。研究组中，男25例，女14例；年龄34～77岁，平均(49.95±2.12)岁；鼻咽癌23例，牙龈癌6例，舌癌5例，扁桃体癌5例。其中鼻咽癌分期均为T2N0M0，口咽癌分期均为T1N0M0，39例患者均无远方脏器及淋巴结转移。所有纳入研究患者为头颈部恶性肿瘤初次在河北医科大学第二医院放疗科接受放射治疗，放射治疗方法为使用三维适形放疗计划系统设计治疗方案，患者皆使用直线加速器照射，2 Gy/次，5次/周，疗程共7周，纳入患者皆完成疗程治疗，靶区累计放射量为60～75 Gy。2组基线资料保持同质性(P>0.05)。此次临床研究经河北医科大学第二医院伦理委员会审核通过，纳入患者及家属均签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准:①符合《放射性口腔炎诊断标准》[10]中急性放射性口炎诊断标准；②放射治疗总吸收剂量60～75 Gy；③放疗前无其他口腔黏膜疾病；④首次接受放疗；⑤未使用其他引起口腔炎药物；⑥患者具有自主意识且自主配合治疗。

1.2.2 排除标准:①妊娠、哺乳期女性；②患有明确其他口腔疾病；③合并较严重系统性疾病、恶性肿瘤；④合并严重精神疾病；⑤治疗依从性差或研究期间脱落病例；⑥张口困难者；⑦抽烟、酗酒成瘾者。

1.3 方法

1.3.1 对照组:对患者进行口腔卫生宣教，使患者保持口腔卫生，并以适量曲安奈德口腔软膏剂(Bristol-Myers Squibb Australia Pty Ltd，国药准字H20090232)涂抹于口腔内病损处，3次/d，治疗5 d。所有治疗均由专业口腔内科主治医师独立完成。

1.3.2 研究组:对患者进行口腔卫生宣教，嘱患者保持口腔卫生，在使用曲安奈德口腔软膏基础上加用Nd∶YAG激光治疗，仪器为四川航天世都制导有限公司生产的HSM-Ⅲ型脉冲Nd∶YAG激光治疗机，输出功率3 W，工作波长1 064 nm，光纤直径0.5 mm，能量110 mJ/脉冲，每秒10个脉冲，照射3 min。1个单位病区为1 cm×1 cm，保持激光出口与病变区距离1～2 mm，自中央到周边行同心圆均匀照射。以患者感觉到热感，或轻微疼痛但能忍受为标准，1次/d，治疗5 d。所有治疗均由专业口腔内科主治医师独立完成。

1.4 观察指标 (1)依据文献[11]拟定疗效标准：治疗后病损面积较治疗前缩小≥90%，疼痛消失，口腔无不适感，充血、糜烂消失，为基本痊愈；病损面积缩小50%～90%，疼痛程度减轻，口腔充血、糜烂明显改善，为显著改善；病损面积缩小20%～50%，疼痛程度有所减轻，口腔充血、糜烂有所好转，为好转；病损面积缩小<20%，疼痛无减轻或加重，为无效。总有效率=(基本痊愈+显著改善+好转)/总例数×100%。(2)比较2组治疗前、治疗后疼痛程度。以视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)评估疼痛程度，取一条有刻度的10cm直线，0端表示无痛，10端表示剧痛，由患者自行根据疼痛感在直线相应位置上做标记[12]。VAS评估的症状包括疼痛或灼痛、醒时疼痛、饮酒时疼痛、说话时疼痛、吞咽时疼痛、口干、使用研究药物时灼痛等。(3)2组治疗前后抽取清晨空腹静脉血，采用美国Backman公司流式细胞仪检测炎性因子含量，包括高敏C-反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)。(4)统计2组治疗期间不良反应。(5)所有指标的检测均由两名专业口腔内科医师(试验前进行2周培训)进行检测，填写检测结果记录表。记录表中患者姓名以分组编号代替，检查医师不知具体分组及具体治疗方式。

2 结果

2.1 2组治疗效果比较 研究组治疗效果优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗效果比较 n=39，例

2.2 2组疼痛程度比较 2组患者疼痛均减轻，并且研究组治疗后放射性口炎患者疼痛大幅度减轻，与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 2组炎性因子比较 治疗后研究组与对照组相比，其hs-CRP、IL-6和TNF-α均减少，差异有统计学意义(P<0.05)；研究组与对照组治疗后与治疗前相比，其hs-CRP、IL-6和TNF-α均减少，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表2 2组VAS评分比较 n=39,分,

2.4 安全性 2组治疗期间未发现患者有过敏、感染等不良反应。

组别hs-CRP(mg/L)治疗前治疗后IL-6(μg/L)治疗前治疗后TNF-α(μg/L)治疗前治疗后研究组7.76±0.681.88±0.67*#54.25±7.2524.69±3.57*#28.69±3.0316.18±3.24*#对照组7.78±0.694.72±0.81*54.31±7.1638.26±4.15*28.64±2.9820.87±2.87*t值0.12916.8720.03715.4810.0376.767P值0.4490.0000.4850.0000.4850.000

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

3 讨论

Nd∶YAG激光联合曲安奈德口腔软膏可改善放射性口炎患者症状，增强疗效，缓解患者疼痛及炎性反应，不良反应小。头颈部恶性肿瘤约占全身恶性肿瘤30%[13]，由于头颈部结构复杂，集中许多重要神经、血管及器官，这些重要结构相互交错，一旦出现恶性肿瘤，手术切除可能损伤周围结构或不能切除干净，因此放射治疗成为头颈部恶性肿瘤的重要治疗手段。有研究表明，持续放射治疗3周后患者口腔黏膜上会逐渐出现小斑点，继而形成黏膜炎，当放射治疗继续，患者罹患放射性口炎几率大大增加，炎性反应加重，疼痛增加，影响患者疾病发展[14,15]。急性放射性口炎为头颈部恶性肿瘤患者放射治疗期间常见副作用之一，为放射线电离辐射损伤靶区口腔黏膜基底细胞及周围组织所致，可导致出现溃疡、黏膜炎症。辐射损伤还可激活大量促炎因子，如IL-6、TNF-α等，引发黏膜组织损伤。该病可导致出现口腔出血、糜烂、溃疡、疼痛等症状，且可伴口臭、吞咽困难、语言困难等，剧烈疼痛可能导致患者拒绝放疗，影响肿瘤治疗进程。因此，临床治疗关键为尽早减轻疼痛程度，控制炎性反应，促进炎症愈合，缓解临床症状。

当前，临床尚无特效急性放射性口炎治疗药物，既往多采用曲安奈德口腔软膏治疗。曲安奈德口腔软膏是一种中效皮质类固醇，它具有增强内皮细胞、平滑肌细胞的稳定性，抑制免疫反应，抗炎、抗过敏及止痛等作用。在口腔黏膜类疾病中，它可迅速缓解口腔疼痛，促进创面愈合[16]。Pakravan等[3]研究表明，局部应用曲安奈德口腔软膏可促进放射性口炎患者创面愈合，缓解疼痛，起效快，且未见明显不良反应。

近年来，临床医学治疗目标逐渐向无痛、微创转化，而激光成为最符合这两大要素的设备之一，常用口腔疾病激光治疗包括CO2激光、Nd∶YAG激光等[17]。其中，Nd∶YAG激光可深入到达口腔黏膜各个部位，改变或破坏微生物大分子原有结构，致其死亡，消炎杀菌作用强，且可加快病损区局部血液循环，增强组织代谢，减轻黏膜受刺激后引发的充血水肿症状，促进病变组织愈合[18]。Nd∶YAG激光可有效杀灭口腔念珠菌，经瞬间产生的高热效应，促使局部病变炎症表面组织凝固坏死，减轻疼痛程度，且能对局部组织合成5-羟色胺等致痛物质进行抑制，达到迅速控制疼痛目的[19]。随着临床研究人员对Nd∶YAG激光深入探索，其已逐渐应用于口腔临床各个方面，如：复发性口腔溃疡、牙周炎、牙周美容整形及手术等，且取得极佳的临床疗效。因此，有专家学者提出Nd∶YAG可能对放射性口炎有较好的疗效。

为探索放射性口炎的积极治疗方法，改进现有治疗方案，有效控制患者疼痛，促进愈合，笔者意图使用Nd∶YAG激光与曲安奈德口腔软膏治疗放射性口炎患者。但笔者查阅知网、万方、维普等数据库，发现临床就急性放射性口炎治疗中Nd∶YAG激光与曲安奈德口腔软膏联用的研究仍较少，特别是权威文献。基于此，笔者设计该临床试验，对该研究的研究组放射性口炎患者治疗中联用Nd∶YAG激光与曲安奈德口腔软膏，重点观察与对照组相比其疼痛状况，治愈状况和炎性因子水，重点分析其近期疗效。调查发现，研究组治疗后总有效率高达89.74%，显著优于对照组的61.54%(P<0.05)，这说明两种方法联用可增强疗效，控制病损面积，促进创面愈合，与邓凯凯等[8]研究结果相符。该研究在30例急性放射性口炎患者中联用Nd∶YAG激光与曲安奈德口腔软膏，发现总有效率为90.0%，高于单纯Nd∶YAG激光组的46.7%、单纯曲安奈德口腔软膏组的43.3%。与该实验研究相比，本试验加入对炎性因子及疼痛程度的统计观察，发现Nd∶YAG激光与曲安奈德口腔软膏联用可降低放射性口炎患者炎性反应水平，缓解疼痛。通过对表2数据挖掘，我们发现对照组患者单独应用曲安奈德口腔软膏可缓解放射性口炎疼痛，这与Pakravan等[3]研究相符。该研究表示单独应用曲安奈德口腔软膏患者从第3周开始疼痛大幅度减轻(P<0.01)，证实曲安奈德口腔软膏对放射性口炎患者有效。

相比于这两篇研究，本试验创造性加入Nd∶YAG激光与曲安奈德口腔软膏联合应用对放射性口炎患者炎性因子的疗效的研究。自表2、表3 可以看出，研究组治疗后VAS评分、炎性因子(hs-CRP、IL-6、TNF-α)改善效果更佳(P<0.05)，说明Nd∶YAG激光与曲安奈德口腔软膏联合应用可达到快速止痛目的，减轻炎性反应的目的。分析可能是因为Nd∶YAG激光与曲安奈德口腔软膏联合治疗可自不同机制发挥协同作用，经曲安奈德口腔软膏外用，在局部病损区迅速达到有效浓度，增强免疫抑制作用，并经Nd∶YAG激光改善局部血液循环，增强抗炎作用，迅速缓解疼痛，促进创面愈合。此外，2组治疗期间均无过敏、感染等不良反应，说明两种方法均具有一定安全性，毒副作用较小，也可能与治疗周期短有关。Nd∶YAG激光无创伤，不良反应少，但也可能因激光头距离过近，或患者生理、心理对激光照射较为敏感，引发局部照射区黏膜疼痛[20,21]。故治疗期间一旦出现照射区疼痛，均及时调整照射距离或停止照射。曲安奈德口腔软膏在唾液的中溶解度低，故不必担心系统吸收，但因其具有免疫抑制作用，长期使用可能引起口腔念珠菌感染，必要时可局部使用抗真菌药物[22]。

本研究评估Nd∶YAG激光与曲安奈德口腔软膏联合治疗放射性口炎在短期治愈率、疼痛控制和炎性因子指标，发现其效果显著。但我们还应认识到本研究尚有些许不足，例如：纳入病例较少，误差较大；治疗周期及观察时间较短，未能有效评估其长期疗效；未对患者进行随访观察，未能观察其长期治愈率及复发状况；研究中未设置单独Nd∶YAG治疗放射性口炎的分组，未评价其单独效果。受限于时间及精力，这些不足成为该研究的缺憾。故今后仍需加大研究力度，设计更为精密临床研究，进行更深层次调查分析。本试验重点评价两种治疗方法联合应用的临床效果，但具体机制尚不明确，今后的研究可将重点置于Nd∶YAG激光与曲安奈德口腔软膏联合治疗放射性口炎的具体机制，Nd∶YAG激光对放射性口炎患者局部免疫分子的影响等方面，以此进一步明确其治疗机制，改善临床治疗方案。

综上所述，急性放射性口炎采用Nd∶YAG激光与曲安奈德口腔软膏联合治疗，可短时间内缓解疼痛，降低炎症水平，提升治愈率，值得研究者对此进行深入研究并在临床上推广。