经前额叶皮层造瘘手术切除侧脑室肿瘤对患儿认知功能恢复的影响

余亚雄 李祉岑 陆峥 宫剑

有流行病学调查结果显示，儿童肿瘤已经成为我国儿童第二大常见的死亡原因。仅排在意外伤害之后，极大影响着我国儿童的健康成长[1]。在儿童肿瘤中，中枢神经肿瘤的发病率居第二位，位于白血病之后，且发病率近些年有增长的趋势[2]。因此，与中枢神经肿瘤相关的问题越来越得到社会各界的关注。既往文献显示，儿童侧脑室内的肿瘤以低级别肿瘤为主，主要病理类型为脉络丛来源肿瘤，低级别胶质瘤，室管膜瘤等[3]。侧脑室内肿瘤主要好发于侧脑室前角、体部以及三角区位置[4]。位于侧脑室前角、体部的肿瘤很适合通过前额叶皮层造瘘手术来加以切除[5]。这种手术方式仅涉及以往临床体会中认为较为安全的前额叶皮层，故不会在术后留下严重的残疾如偏瘫、失语等，因此，已经被临床医生广泛采用。认知功能是指大脑接受外部信息，经过加工处理，转换成内在的心理活动，从而获得经验并加以应用的过程[6]。它的最大变化发生在学龄早期，因为在此期间大脑具有很强的可塑性[7,8]。近年来，随着对认知功能的深入研究，额叶所拥有的高级认知功能越来越达到重视，涉及前额叶的外科操作将不可避免的导致认知功能受损[9,10]。低级别脑肿瘤完全切除后患儿可以获得良好的预后，因此，患儿术后生活质量的提高、认知功能的恢复越来越得到重视。目前，鲜有关于前额叶皮层造瘘手术术后认知功能变化的研究。因此，作者通过对患儿进行2年的随访评估了经前额叶皮层造瘘术后患儿认知功能的自我修复情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2012年12月至2017年12月，共有24例6～16岁的儿童患者就诊于北京天坛医院门诊并接受影像学检查显示颅内侧脑室前角或体部占位，随后在神经外科小儿病区通过前额叶皮层造瘘手术切除了侧脑室内肿瘤。其中，4例术后病理回报为室管膜下巨细胞星形细胞瘤，由于这4例均伴有结节性硬化，在术前经历了不同程度的间歇性癫痫发作，智力低下，认知障碍，因此将其排除在本研究之外。另外有2例术后病理回报为脉络丛癌，并非良性肿瘤(WHO Ⅲ级)[11]，因此也排除在外。经过筛选后，共有18例患儿入组，男10例，女8例；年龄6～15岁，平均年龄9.00(7.00～12.25)岁。入院时一般状态良好，步行进入病房，未见意识障碍、活动不能以及严重恶病质等情况。通过门诊磁共振平扫及增强扫描来观察侧脑室内占位的最大直径，所有患儿侧脑室内占位性病变的直径22～47 mm，平均直径(37.28±7.72)mm。所有的患儿中，左侧脑室占位11例，右侧脑室占位7例。

1.2 纳入标准 (1)年龄6～16岁；(2)具有适当教育背景，视力和听力正常；(3)右利手；(4)无颅脑外伤史；(5)无癫痫发作史并服用抗癫痫药；(6)既往无其他精神疾病史如自闭症等；(7)术后病理证实为良性肿瘤(WHO Ⅰ～Ⅱ级)，不进行后续治疗如放疗者。

1.3 手术方法 通过前额叶皮层造瘘手术切除了位于侧脑室额角，室间孔，透明隔和侧脑室主体的肿瘤。患儿在术前均进行完整的影像学检查，明确病变位置与毗邻关系。在完成术前检查及准备工作后进入手术室，全麻插管，取平卧位，切开单额头皮，帽状腱膜下分开，骨膜推开，颅骨钻钻一孔，使用铣刀铣下骨瓣。骨缘钻孔，四周悬吊硬膜，弧形或十字剪开硬膜并牵开至暴露脑组织。选择额中回中部，与额叶脑沟平行方向切开脑皮层。造瘘方向朝向室间孔，进入侧脑室。前额叶皮层造瘘手术的手术通道是固定的，损伤集中在额中回的后部(布罗德曼分区第8、9、46区)。

1.4 认知功能评估方法 (1)选择WISC-Ⅳ作为认知功能测试工具。在术前和术后3个月、术后1年3个时间节段采用韦氏儿童智力量表第4版(WISC-Ⅳ)进行认知功能评估。由专业心理学家对每位入组患者进行测试，测试进行时间为90～120 min。总的测验顺序是：积木-类同-背数-图画概念-译码-词汇-数字排序-矩阵推理-理解-符号检索-填图-划消-常识-算术。WISC-Ⅳ提供了从总智商中得出的一般情报，总共可以导出5个合成分数。它说明儿童的总体认知能力，也能导出另外四个指标，即言语理解、知觉推理、工作记忆和加工速度，这些指标反映了儿童在不同领域的认知能力。由主试将患儿的得分记录在专门的记分册上并登录专业网站，将患儿的有关信息和测验的原始数据填入测验结果的网页，由程序完成分析，并反馈计算和分析结果。WISC-Ⅳ的规范人口平均值为100。标准和效度令人满意。(2)在手术前和手术后1年2个时间节点采用静息状态fMRI和DTI来测量共激活水平并探索大脑区域之间的功能连接，磁共振数据采集是在3.0T GE750磁共振扫描仪上完成的。通过DPABI工具箱，BrainNet Viewer(基于MATLAB R2014b)和医学图像工作站来进行图像后处理。

2 结果

2.1 患者临床信息 在该队列中，共有8例术后病理诊断为脉络丛乳头状瘤，这是本队列中最常见的病理类型。见表1。

表1 18例经前额叶皮层造瘘切除肿瘤患者临床信息

2.2 患者手术前后WISC-Ⅳ指数和总智商比较 根据WISC-Ⅳ的标准水平，分数<100分表示低于人群平均水平。在本研究队列里，所有患儿在术前进行WISC-Ⅳ测试，所得分数均位于正常水平以上，总智商的平均值为105.44(SD=4.501)。在术后3个月时进行第2次认知功能测试，作者发现患儿认知功能明显受损，总智商由M=105.44，SD=4.501下降至M=98.83，SD=5.261。通过重复测量方差分析对实验所得数据进行分析比较，发现患儿的知觉推理、加工速度和总智商的时间主效应显著(P<0.01)，言语理解，工作记忆的得分在时间上主效应不显著(P>0.05)。18例各指标的变化趋势在3个月后也呈上升趋势。见表2，图1。

时间言语理解知觉推理工作记忆加工速度总智商术前 110.220±6.540106.720±4.012100.780±5.766102.830±8.853105.440±4.501术后3个月106.330±6.82699.830±4.01897.890±5.86094.440±8.51598.830±5.261术后1年 108.000±5.881103.720±4.50999.280±5.98899.500±7.950102.890±4.874F值18.214148.44344.27924.67993.747P值>0.05<0.01>0.05<0.01<0.01

2.3 磁共振检查 所有患儿在手术前和术后1年时接受了静息态磁共振检查，从高分辨率的T1图像中获得了转换矩阵，并转换了感兴趣区域以生成图像。静止状态fMRI显示手术前后的共激活水平和功能连接性。暖色(+)和冷色(-)表示种子点和不同大脑区域间同时存在的血氧水平相关信号波动的相关性。术后1年时手术损伤脑区与其他脑区共激活水平出现明显代偿，主要出现在术区对侧和毗邻区。见图1。

图1 静息状态fMRI证实了经前额叶皮层造瘘手术后的共激活水平和功能连接性；可以发现，切开额中回后1年，双侧大脑半球的激活增加。在术前，可以看到前额叶与双侧半球之间的功能连接正常(a);术后观察到手术损伤区域与双侧大脑半球之间的功能联系消失，认知功能受损。但是在毗邻区与对侧脑区出现了代偿的功能连接(b)

2.4 DTI检验 DTI检查在手术前和手术后一年时进行，DTI可以在无创条件下显示脑白质纤维束的形态及走形情况。在图像的右下方，可以看到由单个字母组成的标识，分别为A(前)、P(后)、L(左)、R(右)、H(头)、F(足)。根据2个字母标识，就可以明确图像的方位。图2a和图2b显示了一位左侧脑室占位的患儿在术前和术后接受DTI检查的结果，发现前额叶脑白质纤维束在手术1年后仍可见明显手术损伤痕迹。见图2。

图2 DTI直观地显示了脑白质纤维束的位置；选择前额叶作为感兴趣区域;白质纤维束的术前结构(a);经前额叶皮层造瘘手术后(b)，可以清楚地看到左侧前额叶脑白质纤维被破坏(红圈处)

3 讨论

认知功能指大脑接受并处理外部信息后的内部心理行为[6]。面对复杂的社会工作，认知功能可以帮助人们做出最佳选择，并在早期教育和长期培养中发挥关键作用[12]。一旦认知功能出现损伤，注定会给患者带来巨大的痛苦和生活的不便，因此，对认知功能损伤的研究越来越得到关注。

近年来，额叶皮层在认知功能中的作用越来越被重视。前额叶可占整个额叶皮层的一半，是高级认知功能存在的基础[13,14]。有研究发现额叶损伤的患者执行功能障碍较其他患者更为严重，因此判断额叶损伤后执行功能会收到明显打击[15]。但是，前额叶皮层可细化为许多小的分区，而颅脑损伤或者脑卒中的患者，其损伤面积较大，致伤因素也较多，因此很难明确具体脑区对应的具体认知功能。

因此，本研究借助经前额叶皮层造瘘手术对前额叶的损伤来研究额叶认知功能。这种手术方式手术通道固定，直接。仅仅损伤额中回区域(布罗德曼分区8，9，46区)，因此可以建立可重复的手术损伤模型。并且，通过该手术方式切除的肿瘤位于侧脑室内，这类肿瘤多漂浮于脑室内的脑脊液中，本身没有对额叶脑实质产生破坏[16]。所以术后产生的认知功能损伤可以认为全部是由手术对额叶皮层的损毁导致的。所以可以依靠这个成熟的手术损伤模型，对受损区域展开针对性的研究。

通过对所有入组患儿的随访跟踪，我们发现，前额叶皮层造瘘术会对患儿造成明显的认知功能损伤。WSIC-IV的五项指标在手术后均较术前降低，尤其是知觉推理、加工速度两个指标。考虑到前额叶皮层与其他脑区存在着独特的纤维和功能连接，比如与丘脑、基底节存在投射系统，所以其余两项认知功能指标虽然下降不明显，但是也出现了一定程度的受损[17]。这也间接说明，额叶是人类大脑不可或缺的重要组成部分，对高级认知功能的存在及调控起着重要的作用。

经过1年时间的自然恢复，所有患儿的WSIC-IV指标均得到了明显提高。在术后1年进行认知测试所得的结果与术后3个月所得结果相比，所有认知功能测试指标均大幅度提高。这说明在因手术造成认知功能损伤的这些患儿身上，尽管没有接受外界辅助的认知康复训练，但其认知功能仍得到了修复。因此，作者推断，手术后认知功能障碍的患儿其认知功能存在自修复能力。既往也有研究表明，人类的大脑具有可塑性，所谓可塑性，是指大脑在成熟、学习、环境挑战或病理过程中改变其结构和功能的能力，即人脑的结构和功能可以随着外界环境的变化而修饰或重组[18]。儿童时期，尤其是学龄早期，是脑生长发育的黄金时期，这一时期脑组织的结构和功能都趋于完善，神经突触的数量和能量代谢都发生着较大的变化，认知功能迅速增加[19]。因此，在患儿脑组织出现损伤后，大脑会进行重构，以实现功能代偿。影像学检查的结果也间接证明了这一推断。

康复训练现在已经成为一套独立的医疗体系，对创伤或自然衰老所带来的严重残疾或认知障碍都有很大的帮助[20,21]。已经由研究证明，进行相应的康复训练，比如运动训练等，有助于脑卒中幸存者恢复其认知功能[22]。所以，研究者建议，对于条件允许的适龄儿童，一旦接受了颅脑肿瘤或外伤的开颅手术，术后存在明显的认知功能障碍者，都可以在手术应激期结束后尽早进行康复训练。因为外界的刺激可以促进脑内突触的重构[23]，加快患儿认知功能恢复的进程。

目前，适合切除侧脑室前角和体部肿瘤的手术方式除了经前额叶皮层造瘘，还有经胼胝体入路。这种手术方式虽然可以避免因前额叶毁损而导致的认知损害，但是往往会出现记忆障碍以及许多与胼胝体损伤有关的症状[24-26]。这些因素往往会影响手术医师对手术入路的选择。根据本研究的结果。手术后患儿即使出现了明显的认知功能障碍，但是经过长时间的恢复，其认知功能往往会出现很大程度的提升。因此，对于切除侧脑室肿瘤来说，对认知功能的保护固然重要，但是在选择手术入路时，仍然要根据对肿瘤的暴露情况，肿瘤的血供来源，肿瘤的质地，肿瘤与周围脑组织的毗邻关系以及肿瘤与脑室内深部静脉的关系来综合选择[27]。在保证手术安全的前提下尽可能全切肿瘤仍然是手术的首要目标。最后，在手术安全的基础上，外科医生应充分考虑对认知功能的保护，这是因为，即使手术后出现了一定程度的认知功能障碍，只要患儿一般状况良好，患儿的认知功能存在自修复的可能，若加以康复训练，患儿的认知功能很有可能恢复到正常水平。

当然，本研究存在局限性。这项研究是在一个神经外科中心进行的；本研究招募的合适患者人数较少，很难避免选择偏倚；随访次数有限，只能观察几个时间点患儿认知功能情况，无法具体描述入组患儿在术后认知功能变化的具体轨迹。并且本研究进行认知功能测试的量表单一，无法对更细致的认知功能加以测试。因此，未来的实验可以增加患儿人数，选择更多的认知功能测试工具，增加随访次数，对患儿进行长期大规模的随访，由此来充分描述经前额叶皮层造瘘术后患儿认知功能的变化趋势，寻找认知功能障碍修复的黄金时期，为神经外科医师选择手术入路、评估手术风险提供理论支持。

总之，经前额叶皮层造瘘手术会对患儿认知功能造成影响，但认知功能存在自修复现象，在术后1年已经明显修复。因此，尽管保护认知功能应作为手术方式选择的依据之一，但手术方法的选择取决于各个方面，而不是仅考虑保护认知功能。神经外科医生应根据自身经验，综合考虑各方面因素来选择。