钬激光膀胱肿瘤切除术后即刻膀胱灌注吉西他滨治疗非肌层浸润性膀胱癌的疗效研究

陈继红，童 维，肖茂林

(重庆市人民医院泌尿外科，重庆 400014)

膀胱癌作为泌尿外科最常见的恶性肿瘤，常发于上皮组织，多呈移行细胞癌，是一种可直接威胁患者生命安全的疾病。根据其浸润深度的不同，可分为非肌层浸润性癌(NMIBC)和肌层浸润性癌(MIBC)，且以NMIBC为主，约占初发膀胱肿瘤的70%～80%[1-2]。临床上通常使用经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBT)作为NMIBC的主要治疗方法[3]。随着近年来钬激光、绿激光、铥激光等新兴微创技术问世，给治疗膀胱癌提供了更多选择，且这类技术已被证实可有效减轻术中出血及防止闭孔神经反射等并发症，并在临床应用中取得良好的安全性和有效性[4-6]。此外，膀胱癌术后3～5年具有较高的复发率，根据有关研究证实，在术后采取膀胱灌注化疗药物，可有效降低术后膀胱癌的复发几率，但国内关于术后灌注治疗的时机选择研究报道较为罕见[7]。现本文对钬激光膀胱肿瘤切除术(HOLRBT)术后即刻膀胱灌注吉西他滨治疗NMIBC患者进行研究，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取2016年1月1日至2017年10月1日在我院泌尿外科住院并行HOLRBT治疗的患者60例。纳入标准：患者经影像学和病理学确定为NMIBC，且术后给予膀胱灌注治疗；患者及其家属均知晓并自愿签署相关知情同意书；该研究已申报医院伦理会批准执行。排除标准：存在意识障碍，无法正常沟通交流者；合并心、肝、肾等其他基础疾病者；合并严重免疫或血液系统疾病者；合并尿路结石、前列腺增生等并发症者；灌注过程中不能耐受膀胱刺激症状者或出现严重膀胱炎症者；对化疗药物存在禁忌症或过敏反应者。现根据治疗时机的不同，将所有病例分为观察组和对照组，每组30例。观察组：男19例，女11例；年龄38～80岁，平均(43.52±6.59)岁；单发肿瘤16例，多发肿瘤14例；肿瘤直径小于3cm 23例，大于3cm 7例；低危15例，中危10例，高危5例。对照组：男20例，女10例；年龄40～79岁，平均(44.27±6.39)岁；单发肿瘤18例，多发肿瘤12例；肿瘤直径小于3cm 20例，大于3cm 10例；低危13例，中危11例，高危6例。比较两组性别、年龄、肿瘤个数、肿瘤直径、肿瘤分期差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

所有患者均在HOLRBT后开始接受吉西他滨(江苏豪森药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20030105，规格：0.2g)膀胱灌注治疗。观察组待创面充分止血，膀胱冲洗液反复冲洗清亮后，即刻将1000mg吉西他滨加入0.9%氯化钠注射液50mL溶解，经尿管注入膀胱。对照组行常规灌注方案，待术后1周经尿管注入溶于0.9%氯化钠注射液50mL的1000mg吉西他滨。两组患者在灌注前需排空膀胱内尿液，取平卧位，并对会阴部进行常规消毒，将石蜡油均匀涂抹在一次性硅胶导尿管上，经尿道导入至膀胱内，将药物缓慢通过导尿管灌入膀胱，夹闭尿管，每隔10min，变换一次体位(先由平卧位变换成仰卧位，再转换成左侧位，随后变换成俯卧位，最后成右侧位)，这样可以确保药物与膀胱充分接触，60min后将药物排空，此治疗方式每周一次，保持8周，8周后改为每月一次，保持10个月，总共治疗时间为12个月。

1.3 观察指标

嘱咐所选患者第一年每3个月进行一次复查，复查项目包括泌尿彩超、膀胱镜、血常规等，后期改为每半年复查一次，如检查发现异常，因立即在膀胱镜下取病理活检，以便确定肿瘤复发情况，相关人员统计记录复发例数，并计算复发率。记录患者在膀胱灌注后是否出现尿道口红肿发热、膀胱刺激征(尿频、尿急、尿痛)、血尿及恶心呕吐等不良反应发生情况，并在患者出院后，通过门诊复查和电话随访等调查方式，继续进行统计分析。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 两组复发情况比较

两组患者在进行膀胱灌注后，6个月内复发情况比较没有明显差异(P>0.05)，而12个月和24个月存在明显差异(P均<0.05)，见表1。

表1 两组复发情况比较[n(%)]

2.2 两组不良反应情况比较

比较两组术后膀胱灌注的不良反应，膀胱刺激症状、尿道口红肿发热、恶心呕吐等无明显差异统计学意义(P均>0.05)，但对照组发生血尿的不良反应明显低于观察组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组不良反应情况比较[n(%)]

3 讨 论

膀胱癌作为泌尿系统最常见的恶性肿瘤，正呈现着逐年增长的趋势[1]。其中，70%以上的膀胱癌为NMIBC，NMIBC是指浸润膀胱基底层而未浸润到肌层的膀胱肿瘤，具有易复发性和转移性等特点，临床上多采用TURBT作为治疗的标准方法[8]。根据相关研究显示：TURBT术后1年内复发的概率为10%～67%，术后 2 年内复发的概率为50%～70%，多数学者认为可能与原发肿瘤切除不彻底、肿瘤细胞脱落种植或新发肿瘤等有关[9]。HOLRBT是近年来新兴的一种微创手术激光技术，由于钬激光具有较高能量，在经过人体组织时，可带走组织细胞中的水分，达到瞬时凝固和止血的作用，除此之外，激光治疗还具有精确切割的功能，可以完整准确的切除整块肿瘤，减少术中肿瘤细胞的脱落散播，有效降低复发情况的产生[4，10]。此外，根据研究显示，钬激光膀胱切除术还可有效减少闭孔神经反射、膀胱穿孔等并发症的产生[10]。

膀胱灌注化疗是将药物通过导管直接注入膀胱内，使药物与癌细胞充分接触起到杀灭作用，有效防止癌细胞向深层浸润肌层组织或发生局部淋巴结转移，同时还可影响潜在的病变黏膜细胞，促使其凋亡，防止癌症细胞复发或新发肿瘤的产生，从而起到治疗和预防膀胱癌的作用[11]。根据中华医学会泌尿外科学分会(CUA)发布的2014版《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》中指出TURBT术后应当即刻进行膀胱灌注化疗，已达到降低膀胱癌复发的概率[12]。膀胱灌注化疗药物常分为两种：第一种为抗肿瘤药物，如丝裂霉素、表柔比星、吡柔比星及吉西他滨等；第二种为免疫调节剂，如卡介苗、干扰素、白介素等[11]。其中，卡介苗作为抗膀胱癌的首选药物，不仅可以有效预防肿瘤的复发，还可制止肿瘤向深层浸润，其机制主要通过刺激膀胱黏膜产生细胞因子，诱导机体免疫反应产生，发挥作用，但卡介苗在使用过程中，需确保NMIBC患者的免疫系统正常，否则不仅治疗效果不显著，还可引发全身的毒副反应[13]。吉西他滨作为一种新型嘧啶类抗代谢抗肿瘤药物，可与肿瘤细胞DNA合成的S期相结合，阻断肿瘤细胞的生成，并可长时间的滞留在肿瘤细胞内，进一步抑制肿瘤细胞的合成[14]。目前已有相关文献报道吉西他滨可用于卡介苗治疗失败的高危膀胱癌患者，不仅降低膀胱癌的复发率，还可减少不良反应的发生率[14-15]。但是关于吉西他滨的使用时机对复发率的影响研究罕见报道。

本研究通过对术后患者两年内复发情况的追踪报道，发现在膀胱灌注的6个月之内，两组的灌注时机对复发情况影响差异无统计学意义，而术后12个月和24个月观察组的复发情况明显优于对照组，差异具有统计学意义，由此可以推算出术后即刻灌注吉西他滨可有效控制TURBT术后膀胱癌的复发率，分析原因可能是即刻灌注方式可立即杀灭术中残留的肿瘤细胞，降低术后复发的概率。此外，对两组的不良反应发生情况进行统计得出膀胱刺激症状、尿道口红肿发热、恶心呕吐等无明显差异统计学意义(P均>0.05)，而观察组的血尿发生情况明显多于对照组，差异具有统计学意义，分析原因可能为术后即刻灌注可能延缓患者创面切口愈合，增加血尿不良反应发生概率，因此，当患者在手术过程中出现膀胱穿孔等并发症情况，需避免使用即刻灌注方式。而HOLRBT可降低膀胱穿孔的发生，术后即刻膀胱灌注存在一定可行性。

总之，HOLRBT术后即刻膀胱灌注吉西他滨治疗疗效确切，可显著减少术后膀胱癌的复发率，具有一定的安全性和可耐受性，值得临床进行推广。但本实验存在一定的局限，病例较少，对于吉西他滨的长远性研究需进行进一步观察。