利妥昔单克隆抗体局部注射联合甲基强地松龙治疗甲状腺相关性眼病的临床疗效分析

王萍 张少波 张琼 李养军

甲状腺相关性眼病(thyroid-associated orbitopathy,TAO)是临床上常见的眼眶疾病，主要发生在甲状腺功能亢进患者中，少数发生在甲状腺功能低下或甲功正常患者中，女性多于男性[1]。眼部表现与甲状腺功能异常可同时、提前或滞后出现，可单眼发病或双眼同时发病。主要累及眼眶内脂肪、眼外肌、眼睑等组织。常见的临床症状包括眼睑退缩、眼球突出、眼外肌增粗、眼压升高、眼球运动受限。尤其是中、重度的患者，可能出现严重的结膜充血，水肿，甚至引起角膜溃疡、视力下等并发症，严重影响患者的生活质量[2]。

目前治疗TAO的方法主要包括：糖皮质激素、免疫抑制剂、眼眶局部放疗或手术治疗。根据疾病的严重程度常选择单一或联合的方法进行治疗[3]。其中糖皮质激素治疗方案，国际上有明确的指导准则，可静滴、口服或局部注射治疗，但对比研究表明，用药3个月后，静脉注射甲基强地松龙组比其他方法更为有效，且副作用低[4]。因此，激素治疗大大提高了TAO疾病的治愈率。但是，临床上还有近1/3患者对激素治疗不敏感，不得不选择创伤大的放疗或手术。因此，探索更有效的治疗药物是近年来研究的重点。

TAO的发病机制本身为免疫炎症反应，其中主要是B淋巴细胞以及其分化的浆细胞参与的反应。因此，抑制B淋巴细胞的分化，能够达到治疗TAO的目的。利妥昔单克隆抗体(rituximab,RTX)是一种B淋巴细胞表面抗原CD20分子的单克隆抗体，特异性的与CD20相结合，从而抑制B淋巴细胞的进一步分化。因此，本文探索性的将利妥昔单克隆抗体注射液进行眶内注射，同时联合大剂量甲基强地松龙，应用于中、重度TAO患者的治疗中，观察其疗效，并回顾文献进行经验分享。

资料与方法

一、一般资料

收集我院2017年3月至2019年4月治疗的中、重度活动期TAO患者107例，其中男性47例，女性60例，年龄12～76岁，平均年龄41.3岁，平均病程4.3个月(1～13个月)。根据患者临床表现行临床活动性评分 ( clinical activity score，CAS)[5]及严重程度分级[6]。CAS评分:(1)眼球疼痛或压迫感；(2)眼球运动痛；(3)眼睑发红；(4)结膜充血；(5)球结膜水肿；(6)泪阜水肿；(7)眼睑水肿；(8)眼球突出度1～3个月增加≥2 mm；(9)Snellen视力表1～3个月下降≥1行；(10)眼球运动1～3个月受限≥5°。每个临床表现为1分，分数之和≥4，即CAS≥4分提示病程处于活动期。严重程度分级：轻度：眼睑退缩<2 mm，眼球突出度超出正常值<3 mm，眼眶软组织轻度受累，无复视或仅有一过性复视，角膜暴露症状对滴眼液有效；中重度：眼睑退缩≥2 mm，眼球突出度超出正常值3 mm，眼眶软组织中重度受累，间断或持续性复视；威胁视力：患者出现甲状腺相关性视神经病变(dysthyroid optic neuropathy，DON) 和/或角膜损害)。

二、治疗方法

治疗前所有患者均行甲状腺功能、肝肾功、血常规、骨密度、血糖、血压检查，眼部行视功能(视力、眼底、眼压)、眼外肌功能、眼眶CT/MRI检查。排除糖尿病、骨质疏松等全身激素治疗的禁忌证。给予治疗方案如下：甲基强地松龙500 mg/周，静滴，治疗6周；250 mg/周，治疗6周，共12周。同时给予局部眼眶内病变部位注射利妥昔单克隆抗体注射液20 mg/周，共8周。用药期间辅助给予抑酸、补钙、补钾药物，并监测患者血糖、血压，对症处理。

三、观察项目

观察所有TAO患者治疗前后的视功能及全身情况，记录CAS评分，定期监测血常规、肝肾功、电解质及全身骨密度及双髋关节平片，防止股骨头坏死。随访3～25个月，平均13.2个月。

结 果

一、一般结果

完成全部疗程的患者共89例，其中男性45例，女性44例，年龄17～67岁，平均年龄34.7岁。

二、药物治疗结果

治疗前所有患者CAS评分为7～9分，平均7.4分；治疗第3周后76例(85%)患者眼部紧张感及压迫感明显好转，平均CAS评分5.5分(4～7分)，下降1.9分；完成全部疗程后，80例(89.9%)患者转变为非活动期，CAS评分平均2.9分；9例(10.1%)患者在治疗结束后3个月内病情逐渐转为非活动期(图1～3)。

图1 患者男性，27岁，病程1年，治疗前(A)双眼CAS评分7分，激素联合RTX治疗后(B)CAS评分2分

图2 患者女性，23岁，病程1.3年，治疗前(A)左眼CAS评分7分，激素联合RTX治疗后(B)CAS评分4分

图3 患者男性，46岁，病程3年，治疗前(A)CAS评分10分，激素联合RTX治疗后(B)CAS评分5分，随访1个月时CAS评分3分

图4 患者男性，36岁，病程5年，双眼先后行眶减压术，术后(A)CAS评分双眼8分，局部RTX治疗后(B)CAS评分3分

其中3例(5只眼)患者因甲状腺相关性视神经病变(DON)，行眼眶减压手术，于术后平均3.1个月病情复发，出现视力下降、球结膜充血水肿症状。因全身激素副作用明显，在未使用甲基强地松龙、仅单独局部眶内注射利妥昔单克隆抗体4～8周的情况下，病情完全控制，视力较术后平均提高2行，结膜充血水肿症状消失(图4)。

三、药物副作用

治疗期间，49例(55%)患者首次注射后出现轻度的过敏反应(低热、肌肉酸痛)，给予布洛芬缓释胶囊口服后缓解，后期再次注射药物时均未见不良反应；其余患者用药期间均未见严重的药物不良反应，无肝肾功及全身骨质损害。随访至今，所有患者病情稳定，未见复发。

讨 论

TAO是一种自身免疫性疾病，针对疾病的不同时期，治疗方案多样。选择方案时需根据患者病情及严重程度进行治疗。目前国际上多根据CAS评分指导临床中患者的治疗方案，≥4分为活动期，根据评分的高低选择不同的治疗方法。但激素治疗被誉为经典的治疗药物，糖皮质激素作用机制主要是抑制细胞炎症反应和免疫反应，包括干扰T淋巴细胞和B淋巴细胞的功能，阻止中性粒细胞、单核细胞和巨细胞在炎症部位的聚集，抑制免疫反应，保护组织细胞。但是激素治疗不可避免的会引起全身副作用，如高血压、高血糖、骨质疏松等[7]。

随着对TAO的基础性研究进展，针对TAO的靶向治疗的药物研究逐渐成为热点。如利妥昔单克隆抗体、英夫利昔单克隆抗体、白介素-6、肿瘤坏死因子等等[8]，其中利妥昔单克隆抗体是一种人鼠嵌合的单克隆抗体，其作用位点为B淋巴细胞表面的CD20分子，CD20分子能促进B细胞的成熟促进其分化成浆细胞。RTX靶向作用于CD20分子，可以杀死B细胞，同时能影响B 细胞抗原提呈作用，阻碍B细胞产生TSHR 刺激性抗体( TSHR-stimulatingantibodies，TSAbs) 和细胞因子等[9]。其在临床上广泛用于治疗非何杰金氏淋巴瘤及风湿性关节炎[10]。

有关RTX治疗TAO的效果，在2006年Salvi M首次报道了全身应用RTX对中、重度活动期TAO有效[11]，Espinoza GM也在2010年提出全身静滴RTX治疗TAO的方案[12]。随后大量的研究者利用全身用药的方案进一步证实其临床效果。具体方案为500 mg/次或1 g/次，间隔两周，再用药1次[13]，但是该方法具有一定的全身副作用及高额的经济费用。与此同时，国外Savino G团队报道了局部眼眶内注射利妥昔单克隆抗体治疗特发性眼眶炎性综合征(idiopathic orbital inflammatory disease)及TAO有明显效果，每次局部注射10 mg，1次/周，共8次，随诊18个月，所有患者CSA评分明显降低，无患者发生严重不良反应[14-16]。后期Savino G团队将单独局部眶内注射RTX与全身激素治疗TAO患者进行对照研究，证实低剂量的RTX眶内注射对中、重度活动期TAO患者有良好效果[16]。

RTX对眶减压术后复发的TAO患者也有良好的效果。Khanna D等报道了6例对激素不敏感的TAO患者全身使用利妥昔单克隆抗体治疗有效，其中2例患者为眶减压术后的患者，炎症控制良好，但是突出度和斜视无改善[17]。这与本文中关于眶减压术后患者仅采用RTX局部治疗仍有效的观察结果一致，同时本文也观察到脂肪型患者较眼外肌增粗型患者疗效佳，考虑与眼外肌严重纤维化有关。

本文中将局部眶内注射RTX及全身甲基强地松龙治疗联合应用，从两种药物的不同作用机制出发，同时达到治疗疾病的目的。89.9%的患者在12次治疗结束后疾病已经控制于非活动期，治疗结束后3个月所有患者病情稳定，随访至今无复发。有效的提高了患者的治愈率，提高药物疗效，减少了疾病复发后再次反复使用激素的次数及剂量，从而避免了激素可能带来的严重副作用。同时也为眶减压术后复发的TAO患者提供一种新的治疗方案，避免了可能采取的外放疗等引起的一系列并发症。眶内局部注射药物这种治疗方法剂量小，相对于国外报道的全身应用无明显副作用，提高了患者的生活质量。

目前本研究只是进行了眶内注射利妥昔单克隆抗体与甲基强地龙联合应用治疗TAO的临床观察性研究，暂未同其他治疗方法予以对比性研究。因此，开展后续相关对比研究将更有利于指导临床，为患者制订个性化诊疗方案。