慢性肾病病人衰弱与不良结局关系的系统综述

2020-05-15王莎莎胡树菁郭雪洁韩梦汐刘红霞北京中医药大学护理学院北京102488

护理研究 2020年9期

王晗，王莎莎，胡树菁，郭雪洁，韩梦汐，刘红霞（北京中医药大学护理学院，北京102488）

慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）的患病率逐年上升，已成为全球关注的公共卫生问题之一。我国CKD 总患病率为10.8%，病死率位于慢性疾病前列[1]。因疾病不可逆，CKD 病人会逐渐进展为终末期肾病（end stage renal disease，ESRD），需进行透析或移植等肾脏替代治疗，病人的生存率和生活质量受到威胁。衰弱是指由于多个生理系统衰退的积累导致机体生理储备能力下降和抗应激能力减退，对不良健康结局易损性增加的状态[2]。CKD 病人易发生衰弱，一篇系统评价显示CKD 病人衰弱发生率为2.8%～73.0%[3]，各研究的异质性较大。此外，衰弱增加CKD 病人肾功

能减退[4]、跌倒[5]、住院[6]和死亡[7]的风险，严重影响其身心健康。由此可见，加强医务工作人员对CKD 病人衰弱的认识尤为重要。近年来，衰弱成为研究热点，国外有很多针对CKD 病人衰弱的描述性研究，国内现有报道也较少，但各研究质量参差不齐。本研究对现有的队列研究进行系统评价，探讨CKD 病人衰弱发生风险及其对不良结局的影响，以期得出可信度较高且具有一定代表性的结果，旨在为今后的疾病衰弱管理提供理论支持。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略检索已公开发表的关于CKD 病人衰弱及其不良结局的队列研究。分别以英文关键词“chronic kidney disease”or“kidney disease”or“renal insufficiency”or“dialysis”or“end stage kidney dis‐ease”or“end stage renal disease”and“frailty”检索PubMed、EMbase、Web of Science 和Cochrane Library英文数据库；以中文主题词“慢性肾病”或“肾病”或“透析”或“终末期肾病”或“肾功能”且“衰弱”或“虚弱”或“脆弱”检索中国知网（CNKI）、万方数据库（Wanfang data）、中文科技期刊全文数据库（VIP）和中国生物医学文献数据库（CBM）。检索起止时间为建库到2019年4 月30 日。

1.2 纳入标准 ①研究对象为CKD 病人（透析和未透析），符合国内外常用的CKD 诊断及分类标准；病人的年龄、性别、病程、种族不限；②研究类型为队列研究，分析CKD 病人衰弱及其不良健康结局（包括死亡、住院、生活质量等）的关系；③若多个文献的研究结果类似且研究人群为同一人群或同一队列，选择样本量最多的研究纳入。

1.3 排除标准 ①重复发表或重要数据不详的研究；②非中英文文献；③灰色文献；④文献未测量衰弱或未包含结局指标；⑤病人合并认知障碍。

1.4 文献筛选与资料提取根据纳入、排除标准，阅读文献题目和摘要后进行初筛，进一步阅读全文，确定最终纳入的文献。建立Excel 表格资料提取表收集文献资料和数据，内容包括：第一作者、出版年份、国家或地区、研究类型、CKD 病人的例数、衰弱测量工具、衰弱发生率、随访时长、结局指标、研究结果、质量评价。由两名研究者独立提取后核对结果，如有分歧，通过讨论或咨询专家解决。

1.5 纳入文献的质量评价采用纽卡斯尔‐渥太华量表（the Newcastle‐Ottawa Scale，NOS）对纳入研究进行质量评价，主要包括3 个方面：研究人群选择、可比性和暴露评价或结果评价。由两名研究者独立完成后核对结果，如有分歧，通过讨论或咨询专家解决。本研究视NOS 评分≤5 分为高偏倚风险[8]，予以剔除。

1.6 统计学分析采用Stata 14.0 软件进行Meta 分析，计算CKD 病人不良结局的发生风险。结局指标以相对危险度（HR/RR）表示，用95%CI表示效应量。合并效应值时，若文献中报告OR 值，根据公式RR=OR/[（1−P0）+（P0×OR）]转化成RR 值[9]，P0表示非衰弱组的结局发生率。I2值判断文献间的异质性，若P＞0.1，I2＜50%，说明异质性可接受，使用固定效应模型分析；若P≤0.1，I2≥50%，说明异质性较大，则使用随机效应模型进行分析。异质性过大无法进行Meta 分析则仅进行描述性分析。采用Begg's 检验评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果共检索到4 121篇文献，将所有文献导入到NoteExpress 软件进行查重，得到文献1 666篇。根据纳入、排除标准，阅读文献题目和摘要后进行初筛，得到78 篇文献，进一步阅读全文，最终纳入19 篇文献，其中16篇英文，3篇中文。文献筛选流程见图1。

2.2 研究特征及方法学质量评价共纳入19篇[2，5‐7，10‐24]队列研究，16 篇英文，3 篇中文。总样本为12 700 例病人，最小样本数46 例，最大样本数2 275例。采用NOS 量表进行质量评价，所有文献均≥6 分。见表1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入研究的基本特征和质量评价

（续表）

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 死亡结局 13 项研究[6‐7，10‐11，13‐15，17‐22]单独报道了CKD 衰弱病人的死亡结局。2 项研究[10，22]在校正混杂因素之后，将衰弱得分作为自变量分析对死亡结局的影响。Alfaadhel 等[10]研究结果显示，CFS 得分每升高1 分，死亡风险上升1.21 倍[95%CI（1.02，1.43），P=0.03]；杜兰玉等[22]研究结果显示，FP 得分每增加1 分，死亡风险上升1.31 倍[95%CI（1.15，1.49），P＜0.001]。Pugh 等[21]将CFS 衰弱得分按1～3 分，4～5 分和6～8分划分为3 个等级，结果显示衰弱是死亡的独立预测因素[HR=1.35，95%CI（1.16，1.57），P＜0.001]。Ng等[20]的研究以FQ 问卷的5 分、9 分和12 分作为分界值，将衰弱得分为4 个等级，结果显示衰弱对死亡的影响没有统计学意义[HR=1.21，95%CI（0.94，1.54），P＞0.05]。究其原因可能与该研究纳入的样本量较少、种族差异和腹膜透析方式有关。另9 项研究间异质性较小，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果如图2所示，衰弱可增加CKD 病人的死亡风险[I2=22.7%，P=0.242；HR=1.85，95%CI（1.63，2.10），P＜0.001]。另外，Lee 等[16]的研究报告了死亡和心血管疾病的综合结局，发现老年ESRD 衰弱者的发生风险是非衰弱者的23.58 倍[95%CI（1.61，346.03），P=0.02]。Roshan‐ravan 等[2]的研究报道衰弱与2.5 倍死亡和透析综合结局风险相关[95%CI（1.4，4.4），未报告P值]。

通过衰弱评估工具分组对衰弱和死亡结局进行亚组分析。组别1 包含4 项使用FP 测量衰弱的研究，组别2 中4 项研究使用MFP，1 项研究使用PRISMA‐7 问卷。Meta 分析结果显示，FP 标准和非FP 标准评估CKD 病人衰弱的死亡风险分别为[I2=0.0%，P=0.707；HR=2.12，95%CI（1.71，2.63），P＜0.001）和[I2=39.2%，P=0.160；HR=1.72，95%CI（1.47，2.02），P＜0.001]，见图2。

图2 CKD 病人衰弱对死亡结局影响的Meta 分析

2.3.2 住院结局 4 项研究[6，17‐18，20]单独报道了CKD 衰弱病人的住院结局。Ng 等[20]研究结果显示，4 个等级衰弱与全因住院次数（r=0.32，P＜0.001）、因心血管住院次数（r=0.35，P＜0.001）和住院时长（r=0.39，P＜0.001）均呈显著相关。另3 项研究间异质性较大，故采用随机效应模型进行Meta 分析。结果如图3 所示，衰弱可增加CKD 病人的住院风险[I2=62.7%，P=0.069；HR=1.45，95%CI（1.15，1.83），P=0.002]。2.3.3 跌倒及感染结局 3 项研究[5，12，24]报道了衰弱与CKD 病人跌倒的风险关系，研究间异质性较大，故采用随机效应模型进行Meta 分析。结果如图4 所示，衰弱可增加CKD 病人的跌倒风险[I2=50.3%，P=0.134；HR=1.65，95%CI（1.04，2.63），P=0.035]。另外，陈琰等[23]研究衰弱与感染的关系，结果显示衰弱者感染的风险增加了100%[95%CI（1.15，3.45），P=0.01]。

图3 CKD 病人衰弱对住院结局影响的Meta 分析

图4 CKD 病人衰弱对跌倒结局影响的Meta 分析

图5 CKD 病人衰弱对死亡结局影响的敏感性分析

2.3.4 敏感性分析针对死亡结局进行了敏感性分析，逐一排除各项研究进行Meta 分析，发现结果与原Meta 分析结果差异并不大，说明了结果有较高的稳定性。住院和跌倒结局因纳入文献较少，故不做敏感性分析。见图5。2.3.5 发表偏倚采用Begg's 检验对死亡结局指标进行发表偏倚分析，Y 轴用HR 的效应量loghr 表示，X轴用loghr 的标准误seloghr 表示，绘制漏斗图。漏斗图散点分布存在部分偏斜，但均在95%CI内。Begg's结果显示，Z=1.36，Pr＞|z| =0.175，0.175＞0.05，说明结果无统计学意义，提示存在发表偏倚的可能性较小。见图6。

图6 CKD 病人衰弱对死亡结局影响的漏斗分析图

3 讨论

3.1 纳入的文献质量纳入的19 篇文献均属于队列研究，研究对象选择均合理，且在结果分析时控制了混杂因素，组间可比性好。绝大多数的研究随访时间长，9 项研究详细报告了研究对象退出或失访的情况，并进行相关的统计学处理。衰弱均采用信效度良好的工具测量。根据NOS 量表评分标准，纳入研究评分为6～9 分，其中15 篇8～9 分，说明研究质量高。敏感性分析结果较稳定。因此，本研究的Meta 分析结果有较好的可信度。

3.2 衰弱的测量工具多样本研究纳入文献综合分析后发现CKD 病人的衰弱发生率为14%～77%，因异质性过大无法进行Meta 分析。考虑到每项研究使用的衰弱测量工具不同，纳入的CKD 病人包括血液透析病人、未透析病人、ESRD 病人等，且因衰弱发生的风险会随着年龄的增加不断上升。纳入文献的衰弱测量工具包括：①8 篇研究[2，5，13，15，18‐19，22‐23]使用了FP[25]，发生率为14%～52%。FP 是CKD 病人应用最为广泛的测量工具，它包括不明原因体重下降、握力下降、步速减慢、躯体活动量减少和自感疲乏5 个指标，符合3 项及以上可诊断为衰弱，1 项或2 项为衰弱前期，0 项为非衰弱。②5 篇研究[6，11‐12，14，17]对FP 的测量项目和标准值进行了调整（MFP），改用病人自我报告的形式或简明健康调查量表（SF‐36/SF‐12）的躯体功能得分进行步速和握力的测量。但Johansen 等[26]研究显示自我报告容易高估衰弱的发生率。该5 篇研究的发生率为16%～77%。③1 篇研究[24]使用Frail 量表[27]，包括体重下降、疲乏、耐力、行动能力和疾病5 个指标，3 项及以上为衰弱，1 项或2 项为衰弱前期，0 项为非衰弱。④1 篇研究[16]使用老年综合评估FI‐CGA[28]，FI‐CGA 包含认知、情感、交流、移动能力、平衡感、小便、大便、营养、日常生活能力、社会功能10 个维度。FI‐CGA 得分0～1分，一般FI‐CGA≥0.25 分表示衰弱，＞0.08～＜0.25为衰弱前期，FI‐CGA≤0.08 分为非衰弱[29‐30]。⑤2 篇研究[10，21]使用CFS，CFS 是Rockwood 等[31]发展的等级衰弱评估量表，发生率为26%～35%。CFS 分为7 等级评估，从非常健康到重度衰弱，级别越高，衰弱程度越重。⑥1 篇研究[20]使用了FQ[32]，FQ 问卷包括30 个二分类问题，总分为0～30 分，FQ≤5 分为非衰弱、6～8 分为轻度衰弱，9～11 分为中度衰弱，≥12 分为重度衰弱。⑦1 篇研究[7]使用PRISMA‐7 问卷[33]。该问卷包含7 个问题，符合3 项以上表示衰弱。研究表明PRISMA‐7 适用于鉴别社区老年人的衰弱，其敏感度为78.3%，特异性为74.7%。虽然FP 在CKD 病人中得到广泛应用，但该工具由老年人衰弱发展而来，尚缺乏CKD 病人客观的大数据支持。且不同人群的衰弱临界值存在区别，大多CKD 病人活动量极少，因此FP的指标并非最合适CKD 病人的衰弱测量[34]。后期可对测量衰弱方法进行大数据对比研究，以寻找CKD 病人最佳的衰弱测量工具及临界值。

3.3 衰弱是CKD 病人死亡、住院、跌倒及感染结局的危险因素，需重点管理 Rockwood 等[35]提出，衰弱是动态发展的过程，作为临床危险事件的前期状态，可反映病人健康状况并预测不良结局。本研究结果显示，与非衰弱者相比，CKD 衰弱者发生死亡、住院、跌倒及感染的风险各增加1.85 倍、1.45 倍、1.65 倍、2.00 倍，说明衰弱是CKD 病人不良结局的危险因素。这可能与衰弱的病理生理变化相关。衰弱多伴共病、老化、神经内分泌失调、营养不良、肌肉量减少、慢性炎症等，多种因素共同促进CKD 进展和衰弱的发生[36‐37]。李言洵等[4]研究发现，CKD 病人力量减少、步速降低的发生率更高，说明肾功能衰退会对衰弱状况有一定的影响。McAdams‐DeMarco 等[19]研究发现，CKD 衰弱者的白细胞介素（IL）‐6、可溶性肿瘤坏死因子受体和C 反应蛋白水平更高，这是因为炎症状态会增加机体静息能量消耗和肌蛋白稳态失衡，进一步导致衰弱[37]。亚组分析显示，采用FP 评估工具为衰弱的病人发生死亡的风险明显高于非FP 评估工具，但相关研究显示，不同的衰弱测量工具对不良结局的预测具有相似性[38]。同时，本研究结果表明生物学年龄和共病状况可以预测死亡和跌倒的发生[12，17，21，24]，C 反应蛋白可以预测感染的发生[22]。除此之外，血清白蛋白、腰臀比、BMI、IL‐6、C 反应蛋白、eGFR 是预测死亡的独立危险因素[7，13，19，21]，故有理由认为衰弱、衰老、共病、营养不良、慢性炎症和不良结局间的关系可能存在协同作用，这也进一步强调了衰弱多因素、多系统的发病机制。鉴于此，临床工作中应重视CKD 病人衰弱状况的评估与管理。国外研究探索对衰弱者施行运动锻炼[39]、营养支持[40]、药物治疗[40]和综合性干预[41]等措施均可改善或逆转其衰弱状态。因此，今后可进一步探究干预措施对衰弱不良预后的影响。

3.4 本研究的局限性文献筛选过程中，部分文献未能获取全文。纳入研究的随访时间为0.2～18.0 年，校正因素存在差别，可能会对结果有一定的影响。Meta分析在合并住院和跌倒结局时仅包含了3 篇文献，感染结局仅涉及1 篇文献。因文献中数据不全，亚组分析时仅针对测量工具进行，未能探讨年龄、透析方式等是否会导致死亡等结局的差异。