抗Ma2抗体相关脑炎临床和影像学分析

李大伟 王婷 邱占东 刘峥 郝峻巍 董会卿

抗Ma2抗体相关脑炎是一种抗细胞内抗原抗体相关的自身免疫性脑炎，可出现认知功能下降、精神症状和癫痫等边缘叶脑炎的典型临床表现，还可有上位脑干和间脑功能障碍的症状，而且该病多与肿瘤发生高度相关[1]。

2015年Guan等[2]报道了国内第一例抗Ma2抗体相关脑炎患者。截至目前抗Ma2抗体相关脑炎国内报道仍较少[3-4]，本文回顾性分析作者医院2015年1月至2017年12月诊断的3例患者的临床特点、实验室检查和影像学检查等特点，以及该病与肿瘤相关性，期望对临床诊治该病有所帮助。

1 对象和方法

1.1 研究对象回顾性收集2015年1月至2017年12月在首都医科大学宣武医院神经内科收治的3例诊断为抗Ma2抗体相关脑炎患者。

纳入标准：目前尚无统一的抗Ma2抗体相关脑炎的诊断标准。因Ma2抗体是神经系统副肿瘤综合征相关抗体之一，故本研究以2004年Graus等[5]提出的副肿瘤性神经系统综合征的诊断标准中边缘叶脑炎和脑干脑炎进行诊断评估。经典临床综合征中边缘叶脑炎的定义为：边缘叶脑炎临床表现为亚急性起病，可表现为痫性发作、近记忆力下降、思维混乱及精神障碍等症状。抗Ma2抗体相关脑炎诊断须符合以下标准：(1)临床诊断为经典临床综合征中的边缘叶脑炎，(2)伴有抗Ma2抗体，(3)在诊断后5年内发现或未发现肿瘤。

本研究已通过首都医科大学宣武医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1资料收集：通过查阅电子病历系统，回顾性收集患者的性别、年龄、病史、临床表现、神经系统体格检查等相关临床资料。所有患者均进行了脑脊液(CSF)常规、生化、细胞学检查，同时检测外周血及CSF抗Ma2、Hu、Yo、Ri、Amphiphysin抗体、CV2/CRMP5抗体、NMDAR抗体，抗AMPAR1、AMPAR2和LGI1抗体，以及头颅MRI检查、PET/CT检查，男性患者均行前列腺和睾丸超声检查。肿瘤标记物检测，包括：CEA，CA-125，CA19-9，CA15-3，NSE，CYFRA21-1，CA72-4，AFP，PSA(男)，FPSA(男)，Pro-GRP(女)

采用免疫印迹法检测上述典型的副肿瘤抗体，试剂盒由德国欧蒙医学实验诊断股份公司提供：检验条上含有Hu、Yo、Ri、Ma2、CV2、Amphiphysin蛋白抗原条带。除了检测模条自带质控带外，每个分析批次加做1个阳性对照和1个阴性对照，结果以阴性、弱阳性(+)、阳性(++)、强阳性(+++)报告。

1.2.2随访：采用电话或门诊复诊方式对3例患者进行随访，记录诊断后患者的病情变化和肿瘤诊断情况。随访截至日期2019-12-31。

2 结果

3例患者中男2例、女1例，发病年龄分别为16、41、76岁，其中主要表现有痫性发作、近记忆力下降、精神障碍，从起病到症状高峰的病程为1～12周。3例患者部分临床资料及实验室资料见表1。

表1 3例抗Ma2抗体相关脑炎患者的部分临床资料及实验室资料

注：CSF：脑脊液；-：阴性；+：阳性

2.1 病史及临床表现患者1男性，41岁，主因“头痛1个月加重伴有发热和反应迟钝2周余”于2015-01-09入院。患者入院前1个月出现发作性头顶部和双侧颞部胀痛，2周前头痛呈持续性，伴有间断发热，最高体温37.5℃；同时发现患者出现反应迟钝、言语欠清，外院予抗病毒和三联抗结核治疗后，患者仍发热，并出现精神障碍，多语多笑。无视物成双、眩晕、饮水呛咳、步态不稳和嗜睡。入院后神经科查体：神情，言语欠流利，查体欠合作。强笑，近记忆力减退，眼球运动灵活，可见肢体自主活动，双侧病理征未引出。脑膜刺激征阴性。

患者2男性，76岁，主因“进行性记忆力下降2个月”于2017-07-05入院。患者入院前2个月出现近记忆力下降，容易忘事，找词困难，伴有间断发热。无视物成双、眩晕、饮水呛咳、步态不稳和嗜睡。在外院行头颅MRI示脑干和左侧海马异常信号，予对症治疗后无好转，遂来就诊。既往7年前在北京大学第一医院行左侧肺癌后叶切除术。神经科查体：神情，言语流利，近记忆力减退，100-7=93-7=？-7=？，眼球运动灵活，无眼震，四肢肌力肌张力正常，右侧病理征阳性。脑膜刺激征阴性。

患者3女性，17岁，主因“发作性右侧肢体和躯干麻木2个月”于2017-11-02入院。患者入院前2个月出现发作性右侧肢体和躯干麻木，每次持续约3 min左右，每月发作3～4次。伴有入睡困难，多梦和早醒。无视物成双、眩晕、饮水呛咳和走路不稳。在外院对症治疗后无好转而来就诊。神经科查体：神情，言语流利，高级皮层功能正常，眼球运动灵活，无眼震，四肢肌力肌张力正常，四肢减反射对称(+++)，病理征未引出。脑膜刺激征阴性。

2.2 相关抗体检测3例患者抗Ma2抗体血清学和CSF检测结果见表1。

患者1血抗Ma2抗体阳性(++)，CSF中为阴性；CSF抗NMDAR抗体弱阳性(+)，CSF特异性OB阴性，血液和CSF抗Hu、Yo、Ri、Amphiphysin抗体、CV2/CRMP5抗体阴性，抗AMPAR1、AMPAR2和LGI1受体均阴性。

患者2血及CSF抗Ma2抗体均为阳性(+++)；CSF特异性OB阴性，余抗体血和CSF均为阴性。

患者3作者医院和外院血抗Ma2抗体均为阳性(++)，CSF中均为阴性；CSF特异性OB及血MOG、AQP4均为阴性，余抗体血和CSF中均阴性。

2.3 神经影像学表现3例患者均行头MRI平扫和增强检查。其中患者l头颅MRI检查可见：双侧大脑半球、基底节区、丘脑、脑桥可见多发斑片状异常信号，T1WI为稍低信号，T2WI、FLAIR、DWI为稍高信号(图1A)，小脑未见异常；增强后左侧桥臂可见多发迂曲强化血管影。

患者2头颅MRI检查可见双侧海马及内颞叶(左侧为著)可见模糊异常信号，T1WI为稍低信号，T2WI、FLAIR为高信号(图1B)，DWI为稍高信号，局部脑组织略肿胀，小脑和脑干未见异常。脑内未见明显异常增强。

图 1 3例抗Ma2抗体相关脑炎患者头颅MRI FLAIR表现：患者1双侧颞叶、边缘叶、左侧枕叶侧稍高信号(A)；患者2双侧海马及内颞叶(左侧为著)高信号(B)；患者3右侧颞叶高信号(C)

患者3头颅MRI可见右侧颞叶、顶叶及左侧额岛叶多发斑片状异常信号，T1WI为稍低信号，T2WI、FLAIR为高信号(图1C)；小脑未见异常。脑内未见明显异常增强。

3.4 肿瘤学筛查3例患者均进行了较为全面的肿瘤学检查。患者2既往患有肺癌(表1)。阴囊超声示左侧睾丸内囊肿，双侧附睾头囊肿，双侧睾丸鞘膜积液。血肿瘤标记物及胸部CT等检查未见肿瘤复发，患者拒绝PET-CT检查。患者1阴囊超声、胸部CT和盆腔MRI未见明显异常。患者1、患者3均行血肿瘤标记物未见异常，均行PET-CT显示全身未见明显恶性病变征象。3例患者均随访2～4年未发现恶性肿瘤或复发。

3.5 治疗及转归3例患者均给予糖皮质激素和(或)免疫球蛋白蛋白及对症治疗，除患者2复发1次，预后均较好。

患者1给予激素冲击治疗和静脉用免疫球蛋白治疗〔甲泼尼龙1 g/d和静脉注射免疫球蛋白0.4g/(kg·d)，连续静脉滴注5 d，口服激素减量〕后，记忆力下降和强笑好转。该患者出院后半年再次出现记忆力减退，复查血抗Ma2抗体阳性。2019-04-25因突发意识丧失、全身强直、口吐白沫，症状持续约10 min后自行消失，1 h内多次发作，就诊于作者医院急诊，复查血和CSF抗Ma2抗体及血MOG抗体、AQP4抗体均阴性。头颅MRI示双侧海马硬化，脑内多发异常信号；阴囊超声示双侧睾丸鞘膜积液，胸腹部CT未见明显异常。给予抗癫痫药物、激素冲击治疗和免疫抑制剂(吗替麦考酚酯)治疗后未再发现癫痫发作。

患者2回当地医院行静脉用免疫球蛋白治疗，症状缓解。出院后随访2年患者未见肿瘤复发。

患者3给予激素冲击治疗和免疫抑制剂治疗及抗癫痫药物对症治疗后未再发现发作麻木。出院后随访2年患者未发现肿瘤。

3 讨论

抗Ma2抗体最初是在一个以年轻人为主的边缘或脑干脑炎和睾丸癌的小型研究队列中被发现[6]。Dalmau等[1]报道了38例抗Ma2抗体相关的患者脑炎；36例(95%)患者表现出了边缘系统、间脑或脑干的受累，多数脑干受累及眼动异常表现为垂直凝视麻痹，提示临床查体中需重点关注眼球运动检查。其他常见症状包括记忆障碍、复视，构音障碍、共济失调以及嗜睡等。本研究中患者的临床症候与Dalmau等的结果相似。

既往认为抗Ma2抗体相关脑炎常同时出现副肿瘤性边缘性脑炎和脑干脑炎的症状，本组病例中虽然有2例患者头颅MRI可见脑干受累，但临床上未见脑干受累的症候，可见该病还是以边缘性脑炎的症候为主。郝红琳等[3]曾报道1例以嗜睡为突出表现的抗Ma2抗体相关脑炎，提示间脑等睡眠相关结构损害亦可为该病的突出表现。本组中患者1存在入睡困难和早醒的症状，推测可能与睡眠相关结构受累有关。此外，对于临床上累及边缘系统、间脑和脑干的病变，仍需要排除常见的中枢神经系统脱髓鞘病和抗神经元细胞表面抗体的自身免疫性脑炎。

血清和CSF中的神经元特异性抗体谱测定有助于神经系统副肿瘤性综合征的诊断，但仍需注意诊断的过度扩大化问题。因为抗体检测的标准化、检测的临床应用范围、临床意义解读等方面尚须进一步完善，不能以抗体作为诊断抗Ma2抗体相关脑炎的惟一指标，一定要结合临床症候进行。作者在回顾宣武医院抗Ma2抗体阳性患者过程中，排除了3例患者。其中1例为病程6年的血清抗Ma2抗体阳性记忆力下降患者，之后随访4年未见肿瘤，记忆力下降加重，结合临床表现和辅助检查诊断为阿尔茨海默病；另外2例为外省医院检测阳性，作者医院及协和/或同仁医院检测阴性患者，外省医院未提供检测方法。

此外，本组患者中有1例患者存在CSF抗NMDAR抗体弱阳性。任海涛等[7]发现在531例脑炎相关抗体阳性患者中合并其他抗体阳性的患者l0例，此10例患者临床表现均符合脑炎或者边缘性脑炎；其中包括5例抗GABABR抗体阳性患者同时合并抗Hu抗体阳性，其中1例抗NMDAR抗体亦呈阳性；1例抗NMDAR阳性患者多次复发后出现血清AQP4抗体阳性。这类多重神经抗体阳性现象的临床意义需要结合具体的临床情况予以分析。对于多种致病性抗体阳性患者，其临床表现可出现相关抗体阳性疾病临床症状的叠加。常见的抗NMDAR抗体和抗AQP4抗体双阳性的患者，可以同时或交替出现抗NMDAR脑炎与NMOSD 两种疾病的临床表现。其可能的原因是某些因素导致了中枢神经系统免疫反应，同时对神经细胞蛋白的暴露或者修饰产生了影响，从而具有自身抗原的特性，之后启动自身免疫反应。当抗神经元细胞表面蛋白抗体与经典的副肿瘤性抗神经元抗体叠加时，前者可能是致病性抗体，而后者提示潜在的恶性肿瘤。但二者也不能截然分开，神经元细胞表面蛋白抗体的患者中也可有副肿瘤性质，例如抗NMDAR脑炎与畸胎瘤。

影像学检查对诊断和鉴别诊断抗Ma2抗体相关脑炎具有一定意义，需重点鉴别中枢神经系统特发性炎性脱髓鞘病。抗Ma2抗体相关脑炎的头颅MRI典型的病变部位在边缘系统-间脑-脑干上部。其中常见的边缘系统受累部分为偏向于中线的颞叶内侧海马结构、海马旁回合扣带回等，大多数为双侧对称性受累，少数为单侧分布。同时缺乏垂直于侧脑室、累及U纤维和延髓极后区的病灶。典型的MRI信号特征为FLAIR图像上呈高信号。本组病例的表现与文献报道一致。本组2例患者病灶集中于边缘系统和脑干上部。但抗Ma2抗体相关脑炎亦可见颅内多发病变，反映了Ma蛋白可能广泛分布于整个大脑。有报道发现抗Ma2抗体相关脑炎头颅MRI可出现皮质萎缩，双侧颞叶中叶高信号，脑桥及上小脑脚[8]。这类患者要尤其注意有无垂直于侧脑室、累及U纤维和延髓极后区的病灶，结合相关抗体检测区别中枢神经系统特发性炎性脱髓鞘病。

抗Ma2抗体相关脑炎常见伴发的恶性肿瘤有睾丸癌、肺癌、乳腺癌、胃肠道癌和非霍奇金淋巴瘤，在极少数情况下，神经系统副肿瘤综合征还可以预示一种已知恶性肿瘤的复发[9-10]。本组中患者1在肺癌切除术后7年出现抗Ma2抗体相关脑炎。该患者拒绝了PET/CT扫描。其后随访2年患者未见肿瘤复发。

总体来说，抗Ma2抗体相关脑炎临床症候以边缘系统和脑干受累为主，神经科医生应该对该病诊断保持高度警惕。临床如发现以边缘系统和脑干受累为主脑炎患者，建议检测相关抗体并行PET-CT扫描进行早期诊断，未见肿瘤的患者建议至少随访5年。