帕金森病患者生化指标及相关因子水平的临床研究

秦奇伟 谭佳伟 张才成 闻芳 江梅 聂益军

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是中老年人群中常见的神经系统退行性疾病，其临床症状以静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态异常为主要特征。PD发病机制尚不清楚，目前研究发现遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程[1-2]。其中在PD的发病过程中机体可出现明显的氧化应激反应，而尿酸(uric acid ，UA)可通过多种途径破坏氧化-还原平衡系统，导致机体处于氧化应激状态。同时高血脂已明确是脑血管疾病的高危因素，但高脂血症是否与PD存在关联尚存在争议。因此UA与血脂可能是PD发病的危险因素之一。在PD的进展过程中，PD患者与骨质疏松具有高度相关性，碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，AKP)是成骨细胞早期分化的标志。同时PD 病程中通常还伴随着免疫炎症的发生，多种炎性细胞激活、浸润，及其分泌的炎性因子〔如肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、趋化因子〔如单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)〕相互作用从而介导了炎性反应的激活与放大。

为探讨各种生化指标及相关因子水平在PD致病及进展过程中的临床意义，本研究观察了PD患者多项生化指标(血脂、UA、AKP)及相关因子水平(TNF-α及MCP-1)的变化，以期对PD的诊断及进展提供辅助指标。

1 对象和方法

1.1 观察对象选取2017年9月至2018年5月在南昌大学第一附属医院神经内科住院的PD患者110例( PD组)，其中男61 例、 女49 例，年龄45～81岁，平均( 65.38±6.21)岁，体质指数(body mass index，BMI)平均为20.48±6.27。病程0.1～16.0年，平均(4.10±3.58)年，Hoehn-Yahr(H-Y)分级：1～2级50例，2.5～3级41例，3级及以上19例。其临床诊断依据英国帕金森病协会脑库标准[3]：(1)缓慢起病，具有静止性震颤、强直和运动迟缓3项症状中至少2项；(2)左旋多巴治疗有良好反应；(3)近期无急性感染疾病者；(4)无合并症病史者。排除标准：(1)恶性肿瘤疾病者；(2)特发性震颤者；(3)免疫系统疾病者；(4)肝肾功能不全者；(5)其他神经退行性疾病者。

另选择该院同期体检健康者98例(对照组)，来自本院健康体检中心，生活规律、思维正常、精神矍铄，同时还须满足彼此无血缘关系，无PD及其家族史、无阿尔茨海默病、脑血管病等神经系统疾病病史；其中男55名、女43名，年龄43～79( 64.12±6.62)岁，BMI为21.16±7.32。两组年龄、性别及BMI相匹配，具有可比性。所有被检者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1血清生化指标水平检测：停止高脂饮食1 d，晨起空腹采血 5 mL，用OLYMPUS AU5421全自动生化分析仪测定血清UA和三酰甘油(triglyeerides，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL)及AKP。

1.2.2相关因子血清水平检测：采用酶联免疫吸附法(ELISA)，检测血清中MCP-1及 TNF-α水平。实验操作均严格按照试剂盒说明书进行。

1.3 统计学处理采用 SPSS17.0 软件进行分析。 数据以均数±标准差表示。两组间各指标比较采用t检验。 以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果PD组 TG、TC、LDL 及 UA水平低于对照组(P<0.01)，HDL及AKP高于对照组(P<0.01，表 1)。

3 讨论目前PD的病因尚未完全明确，其发生可能是环境、遗传等多因素共同作用的结果[4-5]。现认为除遗传因素外，氧化应激及自由基损害是引发PD的主要原因。而尿酸作为天然的抗氧化剂，可通过抑制过氧亚硝基阴离子介导的神经毒性作用从而减少多巴胺神经元死亡[4]。同时尿酸可作为一种抗氧化剂和嘌呤代谢终产物从而对神经细胞具有保护作用[6]。本次研究发现PD患者的UA水平显著低于正常对照组，与文献报道相符[6]，表明高UA可通过预防氧化应激反应从而阻止或延缓PD多巴胺神经元的凋亡过程。

既往研究发现脂类和胆固醇代谢也是影响PD发病机制的另一因素[7]。有研究结果表明低血清TC水平可能是PD致病的危险因素之一[8]，其原因可能在于PD患者的低血清TC水平与血清辅酶Q10水平降低有关。辅酶Q10与血清TC的生物合成途径有一部分是相同的，因此血清TC是血清辅酶Q10水平的决定因素，同时降TC药物(如他汀类药物)亦可显著降低辅酶Q10水平。辅酶Q10作为电子传递体的基础，其水平降低可导致线粒体功能障碍从而引起多巴胺能神经元变性死亡，最终导致PD。α突触核蛋白作为路易小体的主要成分，其与脂质氧化代谢产物共同作用可产生线粒体功能障碍从而可引起多巴胺能神经元死亡，导致PD[9]。本次研究发现 PD患者存在TG、TC及LDL升高且HDL下降的脂类代谢特点，表明脂类和胆固醇代谢可能与PD的致病存在关联 。研究发现PD患者易跌倒发生骨折，除姿势异常还与骨质改变有关，其骨质代谢同样存在异常，骨量明显下降[10]。AKP是临床常用于筛查肝胆及骨质疾病的常用检测指标，主要由肝脏及成骨细胞合成。当体内钙摄入不足时导致成骨细胞不能转换为骨细胞，造成成骨细胞反馈性的增生活跃，同时成骨细胞分泌大量AKP入血，引起AKP水平升高。本次研究发现PD患者的AKP显著高于正常人，表明其骨质代谢旺盛以弥补其骨量的不足。以上结果表明脂类及胆固醇代谢可能与PD的致病过程存在关联，而在PD的病程中骨质代谢可发生改变。

表1 两组血清生化指标和相关因子水平比较

注：TG：三酰甘油；TC：总胆固醇；HDL：高密度脂蛋白胆固醇；LDL：低密度脂蛋白胆固醇；UA：尿酸；AKP：碱性磷酸酶；TNF-α：肿瘤坏死因子α；MCP-1：单核细胞趋化蛋白-1

除氧化应激反应外，炎性反应与PD病的发病机制亦密切相关。研究发现PD 病程中通常伴随着免疫炎症的发生，多种炎性细胞激活、浸润，及其分泌的炎性因子、趋化因子相互作用从而介导了炎性反应的激活与放大[11]。在PD发病过程中，小胶质细胞分泌的细胞因子(如白细胞介素IL-6、TNF-α等)与PD的发病密切相关，且PD患者高水平的TNF-α与PD非运动症状(如情绪障碍、睡眠障碍等)显著相关。PD 患者血液中的淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞等免疫细胞可通过细胞因子、趋化因子及黏附因子等相互作用，导致中枢神经系统炎性改变。其中MCP-1可通过与血管内皮细胞上的趋化因子受体结合从而激活Rho激酶，破坏内皮细胞的紧密连接导致血脑屏障通透性增加引起神经系统疾病。本次研究结果显示，PD患者血清中 TNF-α及MCP-1水平均显著高于对照组患者，提示免疫炎性反应可能参与了PD患者的进展从而导致其机体炎性细胞因子及趋化因子水平增加，由此可知PD的发展过程与机体内的免疫炎性反应存在关联。

综上所述，本次调查发现氧化应激、脂类代谢等指标可作为PD的高危因素应用于PD的辅助诊断指标，而骨质代谢(AKP)及细胞免疫炎性反应(TNF-α及MCP-1)的检测则可用于监测PD的病程进展。临床工作中是否可通过上述指标来预测疾病的发生、进展或病情还有待进一步深入研究。