缺血性脑卒中患者合并脑微出血的危险因素分析

徐大飞 楚兰

脑微出血(cerebral microbleeds，CMBs)是脑小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)中很重要的一种疾病。CMBs是脑内微小血管病变导致的血管壁破坏，以微小出血为主要特征的一种脑实质亚临床损害。有研究结果显示[1-2]，老年患者中出现的一些临床症状和体征，如认知、情感、睡眠、步态等障碍均与CMBs有关。关于血脂水平与CMBs相关性研究报道较少，且结论不尽相同。有研究发现[3-4]，与未合并CMBs者相比，合并CMBs者三酰甘油(triglycerides，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-c)水平均较低。亦有研究报道[5]，血脂水平高低与CMBs发生无相关性。本研究对缺血性脑卒中(cerebral ischemic stroke，IS)患者合并 CMBs的危险因素进行探讨，以期为IS患者的治疗提供依据。

1 对象和方法

1.1 对象回顾性收集2015年1月至2017年5月作者医院神经内科连续收治的IS住院患者共1631例，其中合并CMBs者703例，未合并CMBs者928例。纳入标准：(1)IS诊断均符合中国脑血管疾病分类2015年版诊断要点[6]。排除标准：(1)意识障碍；(2)合并严重心、肝、肾功能衰竭，严重全身感染，恶性疾病，自身免疫系统疾病；(3)既往有脑肿瘤病史；(4)脑炎和脑外伤疾病史；(5)已行溶栓治疗；(6)既往有全身出血倾向性疾病、海绵状血管瘤、脑血管畸形等。

1.2 方法

1.2.1一般资料：收集性别、年龄、血压、体重、体重指数(body mass index， BMI)、血糖、尿酸、TG、TC、LDL-c、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-c)、载脂蛋白A(apolipoproteins A，apoA)、载脂蛋白B(apolipoproteins B，apoB)、吸烟史、饮酒史、高血脂史、糖尿病史、高血压史、心脏疾病史、脑白质高信号(white matter hyperintensity，WMH)等资料。根据作者医院临床检验中心血脂水平参考值，血脂代谢异常判断标准：空腹血生化检查显示TG>1.70 mmol/L和(或)TC>5.20 mmol/L和(或)LDL-c>3.10 mmol/L和(或)HDL-c<0.91mmol/L(男)，HDL-c<1.0 mmol/L(女)。

1.2.2CMBs检查：入院3 d内行脑超导型磁共振(3.0 T Philips)和磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging，SWI)检查。采用8通道标准头部正交线圈，SWI序列扫描参数：TR 50 ms，TE 40 ms，翻转角度10°，FOV 220 mm×180 mm，矩阵220×180，层厚0.8 mm，层数120。由影像科医师及神经科经验丰富的医师阅片，对有疑问的CMBs灶，由两位高年资影像科医师共同阅片达成一致，记录CMBs数目及分布。

1.3 统计学处理采用SPSS21.0软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验；采用多因素Logistic 回归分析影响CMBs发生的因素，计算OR值和95%CI。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料比较CMBs组703例，年龄24～95岁；无CMBs组928例，年龄23～96岁。与无CMBs组比较，CMBs组患者年龄大，男性、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、WMH构成比例均高，空腹血糖、尿酸水平均高，而空腹LDL-c和apoA水平均较低(均P<0.05)。结果见表1。

2.2 多因素 Logistic回归分析以是否存在CMBs作为因变量，将单因素分析有统计学意义的指标(年龄、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、WMH、空腹血糖、尿酸、LDL-c、apoA)为自变量带入Logistic回归模型。结果显示吸烟、饮酒、高血压、WMH、LDL-c、apoA是发生CMBs的独立危险因素(均P<0.05)。结果见表2。

表1 IS患者有无合并CMBs组临床资料比较

注：IS：缺血性脑卒中，CMBs：脑微出血；表2同。TG：三酰甘油；TC：总胆固醇；HDL-c：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-c：低密度脂蛋白胆固醇，apoA：载脂蛋白A；表2同。apoB：载脂蛋白B；WMH：脑白质高信号，表2同；BMI：体重指数

表2 IS患者合并CMBs危险因素的Logistic 回归分析结果

3 讨论

目前研究认为CMBs是对IS影响最主要的脑小血管病变之一[7]，可直接或间接加重脑血管病严重程度[8]，脑叶CMBs数目越多，导致出血性转化(hemorrhage transformation，HT)的危险越高，并可预示脑卒中的再发可能性。

目前已知吸烟、饮酒均是发生IS最常见的危险因素之一。本研究结果显示，吸烟、饮酒均是IS患者发生CMBs的独立危险因素，吸烟、饮酒者发生CMBs的危险是非吸烟、饮酒者的5.791倍和7.306倍。Gregoire等[9]研究发现，收缩压与CMBs发生高度相关，高血压是CMBs独立危险因素。本研究结果亦显示高血压是CMBs发生的独立危险因素之一。其机制可能为：长期高血压造成脑微小血管内皮细胞受损、微小动脉瘤形成和纤维透明样变性，从而导致CMBs形成。鉴于WMH和CMBs同属CSVD疾病分型，研究认为WMH是最早发生的CSVD之一[10]，其发生可能要较患者出现临床症状早10年左右，其病理机制可能与脑慢性低或高灌注导致脑内血管反应性受损或血-脑屏障渗漏有关，WMH出现时间越早，对CMBs形成的影响越大。本研究结果显示WMH是CMBs的独立危险因素。

关于血脂水平与CMBs的确切关系尚无定论。藤振杰等[11]研究结果显示，CMBs组TG、TC、LDL-c水平均低于未合并CMBs组，但未发现血脂水平是CMBs发生的独立危险因素。王国珍等[3]和张持等[4]研究结果显示，CMBs组TG、TC、LDL-c水平均低于未合并CMBs组，并认为低水平TC是CMBs 独立危险因素。Orken等[5]研究结果显示，TC水平与CMBs发生无相关性。上述研究结论的不一致可能与研究对象不同和样本量较小有关，Orken等的研究对象为脑出血合并CMBs者，而其他报道均以缺血性脑卒中为研究对象。本研究结果显示，TC水平与CMBs的发生无相关性，亦未发现TC是CMBs发生的危险因素，这与Orken等[5]研究结论相符。这可能与TC主要导致大血管动脉粥样硬化血管斑块形成有关；而CMBs发生与脑内微小血管病变有关。但本研究发现，合并CMBs组LDL-c水平低于未合并CMBs组，且LDL-c是IS合并CMBs的独立危险因素，这结果与王本国等[12]研究结论相同。既往研究结果显示，低水平LDL-c是脑出血的危险因素[13]，推测可能与过低的 LDL-c水平破坏小血管壁的完整性以及血小板聚集能力下降有关，从而导致脑出血的发生。本研究发现LDL-c是CMBs的独立危险因素，这是否与低水平LDL-c导致脑出血具有相同的病理机制尚不清楚，需要进一步针对CMBs的病理学进行基础研究。上述结果表明合理的血脂水平对维持小血管壁完整性非常重要。

目前尚未检索到关于aopA水平与CMBs关系的相关报道。Mitaki等[14]研究结果显示，低水平HDL-c与CMBs检出率呈负相关，尤其导致深部的CMBs发生。一般情况下，apoA的临床意义与HDL-c具有一致性。血清apoA是反映抗动脉粥样硬化HDL-c颗粒的总和，是HDL-c的主要载脂蛋白，参与胆固醇的逆转运，具有稳定脂蛋白结构、促进脂类运输的功能，同时也具有抗炎、抗氧化及抗冠状动脉粥样硬化的作用[15]。有研究认为，脑出血组均较对照组apoA水平下降，低水平apoA者更容易发生脑出血[16]。本研究结果发现，CMBs组apoA水平低于未合并CMBs组，且apoA是IS合并CMBs的独立危险因素，apoA水平每下降1 g/L，CMBs发生危险增加30.4%，推测可能apoA水平下降同样与HDL-c具有一致性，对脑小血管的保护因素减弱，从而造成CMBs的发生。

综上所述，本研究结果显示，吸烟、饮酒、高血压、WMH、LDL-c、apoA是IS合并CMBs的独立危险因素，且LDL-c和apoA水平下降与CMBs发生危险增加相关。因此，对于血脂水平较低的IS患者，在进行抗动脉硬化治疗过程中，应避免过度降低血脂水平，以免导致CMBs的发生危险。由于本研究为病例回顾性横断面研究，未对血脂水平进行动态观察，且IS患者均已口服抗血小板聚集类和他汀类药物进行二级预防治疗，因此限制血脂水平与CMBs之间确切的因果关系尚不完全清楚，需进一步研究。