Nivolumab治疗非小细胞肺癌致免疫检查点抑制剂相关自身免疫性脑炎一例

沈烨琪 夏俊波 蒋敏海

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICI)是肿瘤免疫治疗的最新药物及重要手段之一。免疫检查点的功能是保持自身耐受并防止自身免疫。ICI通过阻断免疫系统中的抑制性信号通路，重新激活并促进机体对肿瘤的免疫应答，起到杀伤肿瘤细胞的作用。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4)抑制剂是首个广泛应用于临床的ICI，近年来程序性死亡受体1(programmed cell death protein-1，PD-1)抑制剂Nivolumab(纳武利尤单抗)、Pembrolizumab及程序性死亡配体1(programmed death ligand 1，PD-L1)抑制剂Atezolizumab、Avelumab和Durvalumab等ICI逐渐应用于治疗黑色素瘤、肺非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)和转移性肾癌等不同类型的肿瘤[1]。

由于ICI缺乏选择性而导致普遍免疫激活，使得ICI可以触发细胞介导的针对抗自身抗原的体液免疫反应，其介导的并发症累及周围和中枢神经系统(central nervous system ，CNS)，ICI神经系统免疫相关不良反应事件(immune-related adverse events，irAE)较为常见[2]，包括非感染性脑炎、脊髓炎，副肿瘤周围神经病，CNS脱髓鞘，急、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病，重症肌无力以及其他神经系统疾病[3]。其中ICI诱导的脑炎较为罕见(发生率0.51%)，目前报道其中位死亡时间为61 d，病死率13%[2]。由于ICI会导致免疫自容能力下降，可使自身免疫性疾病恶化甚至重新发展，因此临床试验中排除了患有自身免疫性疾病的患者。目前临床所观察到的irAEs与常规化疗的副作用不同，而严重致命的CNS irAE，如免疫介导的脑炎，在 Nivolumab上市后阶段引起了对这些疾病的进一步关注。而目前关于其致病机制和临床管理的认识仍然不足。本文对1例ICI诱导的自身免疫性脑炎进行报道，并进行文献复习，期望为临床Nivolumab治疗irAE积累资料。

1 病例报告患者男性，76岁，于2018年8月确诊右肺腺癌(cT3N2M0)Ⅲb期纵隔淋巴结转移。表皮生长因子受体1(EGFR 1)/间变性淋巴瘤激酶1(anaplastic lymphoma kinase 1，ALK 1)/ROS1基因联合检测均阴性。患者既往无自身免疫疾病病史或家族史。行4次PP化疗联合Bev靶向治疗方案(培美曲塞/顺铂/贝伐珠单抗)后，行7次维持化疗联合Bev靶向治疗方案(贝伐珠单抗/培美曲塞)，无明显不良反应。2019-06-11(化疗联合抗血管生成药物治疗后9个月)复查胸部CT提示右肺下叶多发肿块均有所增大，部分空洞形成并增大。考虑为疾病进展，再次行组织活检，病理结果提示：低分化癌，腺鳞癌。驱动基因(包括ALK、EML4、ROS1、EGFR、KRAS、BRAF、RET融合、NRAS、HER2、PIK3CA)检测全部阴性。患者于2019-07-12开始接受了4次Nivolumab(180 mg 每2周1次)联合紫杉醇(400 mg 每4周1次)作为二线治疗。2019-08-27行胸部CT示：与2019-06-11对照，右肺下叶病灶均明显缩小，空洞壁较前变薄。

患者因“出现步态不稳、反应迟钝”于2019-09-05再次入院。入院第5天反应迟钝加重，出现言语不利，轻度肢体无力。查体：生命体征平稳，神志清，精神软，Glasgow昏迷评分(Glasgow coma scale，GCS)4+2+4=10，不完全性混合性失语，醉酒步态，四肢肌力4级，腱反射正常，左侧巴宾斯基征、克尼格征(+)，颈项强直。行腰穿查脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)示：压力140 mmH2O，有核细胞 8/μL(正常参考值范围0～5/uL)，蛋白64.1 mg/dL(正常参考值范围15～45 mg/dL)，免疫球蛋白正常。血浆乳酸水平正常。外周血炎性指标无明显异常。2019-09-09颅脑MRI可见两侧近皮层及皮层下多个斑点状异常信号灶，与2019-6-18MRI对比为新增病灶，边界较清，T2WI及T2 FLAIR呈高信号(图1)，T1WI呈稍低信号，DWI序列无高信号，增强扫描未见明显异常强化灶。鉴于对自身免疫性脑炎及副肿瘤性脑炎高度怀疑，遂行CSF自身免疫性脑炎抗体(NMDAR、 AMPA1、AMPA2、LGI1、CASPR2、GABABR、DPPX、IgLON5抗体)、副肿瘤抗体(抗Hu、Yo、Ri、CV2、Ma2、Amphiphysin、Ma1、Tr、Zic4、GAD65、PKCγ、Recoverin、Titin，SOX1抗体)，结果均为阴性。

患者症状基本同入院第5天，于入院第10天起予甲泼尼龙针1000 mg/d×5 d静脉滴注，患者神经功能无改善，意识水平进行性下降，呈完全性混合性失语，并出现自主神经功能障碍。入院第25天患者出现大小便失禁，无对答，GCS 2+2+3=7，双上肢肌力2级，下肢肌力3级，腱反射正常，左侧巴宾斯基征阳性。经完善垂体轴激素、感染指标等检验，排除了垂体功能低下、感染等其他并发症引起的意识状态改变，入院第25天复查头颅MRI：包括半卵圆中心、双侧枕叶、小脑部分累及的以白质为主及白质周围皮层受累较前片增加(图1)。颈椎MRI脊髓未见异常信号。考虑神经功能恶化为颅内病灶进展所致。入院第30天腰椎穿刺复查CSF示：压力330 mmH20，有核细胞 6/μL，蛋白35.4 mg/dL。血清抗NMDAR抗体 1∶10，抗Hu抗体、抗Yo抗体、抗Ri抗体、抗CV2抗体、抗Ma2抗体、抗Ma1抗体、抗Amphiphysin抗体、抗SOX1抗体、抗Zic4抗体、抗GAD65抗体、抗PKCγ抗体、抗Recoverin抗体、抗Titin抗体等副肿瘤抗体均阴性。CSF单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、结核、梅毒、艾滋病病毒、隐球菌等常见颅内感染病原筛查均为阴性，亦未找到脱落肿瘤细胞。临床诊断为ICI相关自身免疫性脑炎，建议患者接受静脉注射丙种球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)及细胞毒性药物治疗，患者家属决定接受临终关怀护理而未进行治疗。患者于2019-11-16死亡。

图 1 患者头颅MRI表现：头颅MR T2 FLAIR皮层下白质及近皮层高信号(A～C)；入院第25天复查头颅MR显示T2 FLAIR 以白质为主及白质周围皮质受累(D～F)，包括双侧枕叶(E)，部分累及小脑(F)

2 讨论此例非小细胞肺癌抗PD-1治疗后发生的脑炎，符合Graus等与Dalmau国际工作组提出的可能的自身免疫性脑炎诊断标准[4]，ICI是其最可能的原因。本例患者原发肺部肿瘤对Nivolumab治疗有一定反应性，但随后发生严重irAE导致临床死亡结局。

ICI治疗相关的免疫相关性脑炎是一种罕见疾病，但文献报道严重的irAE频谱可能正在扩大。最近Johnson等[2]关于ICI相关的神经毒性研究结果显示irAE中脑炎及脊髓炎发病时间最短1 d，最长841 d，中位时间为61.0 d。另一项有关晚期黑色素瘤患者Nivolumab单独或与Ipilimumab联合治疗的研究中，严重的irAE发生率为0.93%，脑炎发病的中位时间为55.5 d[5]。本例患者首次出现症状为Nivolumab第1次治疗后的第55天，与文献报道时间一致，提示对于严重irAE需要持续的警惕。值得注意的是，与抗PD-1/PD-L1或抗CTLA-4单药治疗相比，两种ICI联合治疗时脑炎/脊髓炎发生率更高，且病情更严重[2]。至目前临床观察显示，与抗PD-1药物比较，抗PD-L1药物的irAE发生率较低，或许抗PD-L1相关的严重神经系统irAEs还需待进一步更长时间的观察和报告。

ICI诱发CNS损害的机制，目前认为有几种可能的假说。第一，可能的潜在机制很可能与神经系统副肿瘤综合征(paraneoplastic syndromes，PNS)关系密切，ICI诱导的自身免疫反应可能与CNS自身抗原产生交叉反应，与PNS的肿瘤细胞-神经元(onco-neural)共抗原机制类似。第二，ICI可能会增强两种独立的预先存在的免疫反应，包括针对肿瘤的免疫反应和针对神经系统的免疫反应。这种机制可能一定程度上解释了在转移性黑色素瘤经ICI治疗后放射孤立综合征转变成临床确诊的多发性硬化的情况。第三，ICI作为治疗性抗体可以识别神经系统内的固有细胞(内皮细胞、星形胶质细胞和神经元等)上的目标分子(如CTLA4、PD-1或PD-L1)，从而直接通过补体依赖性或细胞依赖性细胞毒性机制引起局部损伤[6]。

ICI相关免疫介导脑炎临床症状无特异性。ICI治疗后出现边缘系统症状如认知功能异常、记忆力障碍、精神行为异常，痫性发作，头痛，发热，颈项强直，注意力和定向力障碍，弥漫性及多灶性脑病症状，均应考虑ICI相关自身免疫性脑炎可能。CSF可提示细胞数及蛋白定量升高，细胞数增高以淋巴细胞增多为主[7]。颅脑MRI可表现为边缘系统受累，病灶分布可超出边缘系统，或者仅有散在的皮质、皮质下点片状(类似CNS炎性脱髓鞘病的影像学特点)FLAIR和T2高信号[8]，后者与本例影像学特点一致。本例诊断ICI相关自身免疫性脑病基于以下依据：患者在Nivolumab治疗后出现急性进行性加重的多灶脑病症状；血清抗NMDAR抗体阳性；影像学提示多发白质及白质周围皮质的病变，而肺部肿瘤缩小，显示对Nivolumab有效。本例鉴别诊断包括经典的PNS，CNS脱髓鞘及进行性多灶性白质性脑病(progressive multifocal leukoencephalopathy，PML)。PNS的神经系统症状通常出现在发现肿瘤之前，而在免疫治疗启动不久后发展呈现的自身免疫性脑炎则指向irAE。PML是由JC多瘤病毒(John Cunningham polyomavirus，JCV)引起的可危及生命的CNS罕见疾病，目前已报道 1例霍奇金淋巴瘤患者Nivolumab治疗后出现了的PML[9]，另有3例登记在药物警戒数据库(World Health Organization pharmacovigilance database)。脑脊液中JCV PCR阳性可确诊PML。而且PML累及的白质病灶为单个或多个，多累及弓形纤维，而活动期DWI上PML病变常表现为中央低信号，周围高信号，可与ICI相关脑炎进行鉴别。此外，建议对可疑病例进行CSF和血清的检验和保存，以便在实验室进行分析，提供诊断和鉴别诊断的依据。

关于ICI相关免疫介导脑炎的治疗，文献报道大剂量甲泼尼龙(1 g/d×5 d)或IVIG(0.4g(kg·d)×5 d)对部分患者有效，重症患者可考虑联合使用上述两种药物及利妥昔单抗(375 mg/mm2)[7-10]。在Larkin[5]等的晚期黑色素瘤ICI相关脑炎的研究中，6例患者中5例使用大剂量激素或否联合IVIG治疗，其中4例最终在5～21 d内改善。本例患者激素治疗效果不佳，进一步联合IVIG治疗或许有效。由于严重神经系统irAE可导致严重的后遗症或死亡而缩短患者的生存期，另一方面停止肿瘤治疗可能会降低药物的疗效，因此及早干预至关重要。

综上，本文报道了1例Nivolumab治疗非小细胞肺癌致ICI相关自身免疫性脑炎并复习了相关文献，结果表明，目前尚无有效方法可以预测患者接受PD-1抑制剂治疗后是否会产生神经毒性。但在ICI治疗前存在相关抗体可能会增加后续严重irAE的风险。因此，临床应密切监测患者的神经系统表现，和ICI治疗前及治疗期间系统性相关自身抗体的评估。