Ixekizumab治疗中重度斑块型银屑病疗效和安全性系统评价

李新新，王燕芹，邢潇匀，潘磊，马蕾

(1.滨州医学院附属医院皮肤科，山东 滨州 256603；2.滨州医学院附属医院呼吸科,山东 滨州 256603)

白细胞介素-17A(IL-17A)导致的免疫紊乱和炎症效应是银屑病的重要致病因素，IL-17A能够与角质形成细胞上的 IL-17A受体结合，刺激表皮细胞增殖，并作用于趋化因子募集炎性细胞分泌致炎因子加重银屑病皮损的炎症损伤[1-6]。Ixekizumab(LY-2439821)是一种选择性靶向IL-17A的人源化单克隆抗体，2016年3月在美国上市，2019年9月在我国上市。国外学者已完成了多项关于Ixekizumab治疗中重度斑块型银屑病疗效的临床试验[7-12]，我国的相关Ⅲ期临床试验数据尚未见发表。Bilal等[13]曾分析了Ixekizumab治疗中重度斑块型银屑病的疗效，但未对全部疗效指标、不同治疗亚组间疗效、不同治疗时间点间疗效、Ixekizumab与其他生物制剂间疗效比较以及安全性做出评价。本文纳入新的随机对照试验(RCT)研究并应用系统评价的方法对Ixekizumab治疗中重度斑块型银屑病的全部疗效指标、不同治疗剂量、不同治疗时长、安全性以及Ixekizumab与其他生物制剂间疗效差异进行评价，以期为临床决策者提供进一步的证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 采用主题词和自由词相结合的方式，计算机检索PubMed、ClinicalTrials、Web of Science、Cochrane图书馆、EMBASE、Ovid、Google Scholar、WHO国际临床试验注册平台、中国临床试验注册中心等数据库建库至 2019年9月的相关文献。英文检索词包括“Ixekizumab”“psoriasis”等，中文检索词包括“Ixekizumab”“银屑病”。

1.2 文献纳入与排除标准 纳入标准(PICOS原则)：①研究对象：中重度斑块型银屑病患者，银屑病皮损和严重程度指数(psoriasis area and severity index,PASI)≥12分，病程≥6个月，年龄≥18岁；②干预措施：Ixekizumab治疗；③对照措施：安慰剂或其他药物；④临床疗效指标：PASI下降75%、90%、100%(PASI 75、PASI 90 和 PASI 100)和医师静态总体评价：皮损清除(sPGA 0)、皮损清除或几乎清除(sPGA 0/1)；⑤研究类型：国内外公开发表的随机对照试验(RCT)，无语言限制。排除标准：①银屑病关节炎；②其他类型及其他时期的银屑病；③应用其他具有治疗作用的药物；④研究为动物实验、综述、重复发表、缺乏全文者；⑤临床研究纳入患者例数较少；⑥未使用同一临床疗效指标。

1.3 文献筛选、数据提取及质量评价 确定纳入的文献后使用统一设计的数据收集表，由两位系统评价员分别对每个随机对照研究的题目和摘要进行审查和评价，阅读全文提取数据资料，内容包括：样本的入选标准和样本量、受试者的基本信息、治疗方案和疗效指标等，如资料提取中存在争议，咨询第三者协助判断，对于资料不全的文献与作者联系获得。提取数据包括第一作者、发表年份、样本量、性别、年龄、PASI、sPGA、干预措施、随访时间、结局指标等。

按照Cochrane系统评价员手册所阐述的质量评价标准，对纳入的文献进行质量评价，主要评价项目包括：研究的随机方法是否恰当；是否做到分配隐藏；是否正确采用双盲法；数据是否完整，有无失访或者退出；是否存在选择偏倚；是否存在其他偏倚。根据文献内容中是、否和未提及来进行文献等级划分，分A、B、C三等，若满足全部6个条件为A等，满足3个及以上条件为B等，3个以下为C等。

1.4 统计学分析 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料以相对危险度(RR)及其95%置信区间(CI)表示。采用χ2检验判断纳入研究的异质性，若各研究间无统计学异质性(P≥0.05，I2≤50%)，采用固定效应模型进行分析；有统计学异质性(P<0.05，I2>50%)，则采用随机效应模型进行分析，针对异质性采用敏感性分析和亚组分析探讨异质性来源。不能进行合并的单个研究则进行描述性分析。检验水准P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果与纳入研究基本信息 初检得到相关文献144篇，剔除重复发表文献、排除动物实验及明显不符合纳入标准的文献，进一步查找和阅读全文，语种为英文，最终纳入4个RCT研究，共计3 866例患者，文献筛选流程见图1。在中文数据库中，未发现Ixekizumab治疗中重度斑块型银屑病的临床试验报道。研究均以Ixekizumab作为治疗组，安慰剂或依那西普作为对照组，纳入研究基本信息及质量评估见表1。

2.2 Ixekizumab治疗中重度斑块型银屑病临床疗效 3项研究[7-8]报道了皮下注射Ixekizumab 160 mg起始量，随后80 mg/2周或80 mg/4周治疗12周后PSAI和sPGA疗效指标与安慰剂组比较。对Ixekizumab治疗组与安慰剂治疗组整体进行Meta分析发现，研究间PASI和sPGA各指标存在异质性(P=0.05～0.62；I2=0%～67%)，采用统一的随机效应模型分析。结果显示，Ixekizumab组获PASI 75、PASI 90、PASI 100和达到sPGA 0、sPGA 0/1的患者比率均显著高于安慰剂组，差异具有统计学意义(P<0.000 01，见图2)。

对80 mg/2周和80 mg/4周治疗12周后PSAI和sPGA疗效指标与安慰剂组比较进行亚组分析(异质性检验结果见表2)。结果显示80 mg/2周亚组和80 mg/4周亚组获PASI 75、PASI 90、PASI 100和达到sPGA 0、sPGA 0/1的患者比率均优于安慰剂组，差异具有统计学意义(P<0.000 01)。

2.3 Ixekizumab不同治疗亚组间临床疗效比较 比较Ixekizumab 160 mg起始量，80 mg/2周和80 mg/4周两个亚组12周后PSAI和sPGA疗效指标[7-8]。研究见PASI 75存在异质性(P=0.05；I2=67%)，采用随机效应模型分析；PASI 90、PASI 100、sPGA 0/1和sPGA 0无显著异质性(P=0.24、0.23、0.4、0.27；I2=30%、31%、0%、17%)，采用固定效应模型分析。结果显示80 mg/2周亚组PASI和sPGA所有疗效指标均明显优于80 mg/4周亚组，差异均具有统计学意义(P值分别为<0.000 01、0.000 8、0.03、<0.000 1，见表2)。

2.4 Ixekizumab不同治疗时间临床疗效比较 Gordon等[7,9]的研究报道了Ixekizumab治疗12周后，继以80 mg/4周延续治疗至60周的疗效。比较不同治疗时间PSAI和sPGA疗效指标，研究间PASI 75和sPGA0/1存在异质性(P=0.04，0.07；I2=77%，70%)，采用随机效应模型分析；PASI 90和PASI 100无显著异质性(P=0.84、0.83；I2=0%、0%)，采用固定效应模型分析。结果显示治疗60周获PASI 90、PASI 100的患者比率明显高于12周，差异均具有统计学意义(P值分别为0.02、<0.000 01)。

图1 文献筛选流程及结果

表1 纳入研究的基本信息及质量评价

注：2周：Ixekizumab(IXE)160 mg起始剂量后80 mg/2周皮下注射至12周；4 周：IXE 160 mg起始量后80 mg/4周皮下注射至12周；PASI(psoriasis area and severity index)#：PASI 75、PASI 90、PASI 100；sPGA(Static Physician′s Global Assessment)#：sPGA 0、sPGA 0/1；2周-4周:IXE 160 mg起始量后80 mg/2周皮下注射至12周，继以80 mg/4周延续治疗；4周-4周:IXE 160 mg起始量后80 mg/4周皮下注射至12周，继以80 mg/4周延续治疗

图2 Ixekizumab组与安慰剂组比较疗效指标PSAI和sPGA的Meta分析森林图

表2 Ixekizumab疗效指标的亚组分析

表2(续)

注：2周：Ixekizumab(IXE)160 mg起始剂量后80 mg/2周皮下注射至12周；4周：IXE 160 mg起始量后80 mg/4周皮下注射至12周；12周：IXE 160 mg起始剂量后80 mg/2周或80 mg/4周皮下注射至12周；60周：IXE 160 mg起始剂量后80 mg/2周或80 mg/4周治疗12周后，改为80 mg/4周延续治疗至60周

2.5 Ixekizumab治疗与其他生物制剂临床疗效比较 Griffiths等[8]的研究进行了Ixekizumab(80 mg/2周和80 mg/4周)与可溶性抗肿瘤坏死因子(TNF-α)融合蛋白依那西普(50 mg/2周)治疗中重度斑块型银屑病12周的疗效比较。对Ixekizumab治疗组与依那西普治疗组整体进行Meta分析发现，研究间PASI和sPGA各指标存在异质性(P=0.000 5～0.30；I2=6%～87%)，采用统一的随机效应模型分析。结果显示Ixekizumab组获PASI 75、PASI 90、PASI 100和达到sPGA 0、sPGA 0/1的患者比率均显著高于依那西普组，差异均具有统计学意义(P<0.000 01，见图3)。

进一步对80 mg/2周和80 mg/4周两个亚组治疗12周后PSAI和sPGA疗效指标与依那西普组的比较行亚组分析(异质性检验结果见表3)。结果显示80 mg/2周亚组和80 mg/4周亚组获PASI 75、PASI 90、PASI 100和达到sPGA 0、sPGA 0/1的患者比率均优于依那西普组，差异具有统计学意义(P<0.000 01)。

图3 Ixekizumab组与依那西普组比较疗效指标PSAI和sPGA 的Meta分析森林图

表3 Ixekizumab组与依那西普治疗组疗效指标的亚组分析

注：2周：Ixekizumab(IXE)160 mg起始剂量后80 mg/2周皮下注射至12周；4周：IXE 160 mg起始量后80 mg/4周皮下注射至12周；12周：IXE 160 mg起始剂量后80 mg/2周或80 mg/4周皮下注射至12周；60周：IXE 160 mg起始剂量后80 mg/2周或80 mg/4周治疗12周后，改为80 mg/4周延续治疗至60周

2.6 Ixekizumab安全性分析 Gordon等[7-8]的研究报道了Ixekizumab与安慰剂在治疗12周时不良事件的发生情况，主要包括粒细胞减少、注射部位反应、上呼吸道感染和头痛等。Ixekizumab组(n=2 328)与安慰剂组(n=791)发生总的不良反应的患者例数分别为1 094、370，两者间存在异质性(P<0.000 01；I2=98%)，采用随机效应模型分析，两组间总的不良反应发生情况比较差异无统计学意义(P=0.74)。其余安全性指标无显著异质性(P=0.21～0.74；I2=0%～38%)，采用固定效应模型分析。Ixekizumab组除感染和注射部位反应较安慰剂组发生率增高外，两组间严重不良反应和粒细胞减少等其他不良反应发生情况比较差异均无统计学意义(P均>0.05，见图4)。

Gordon等[7-8]的研究同时报道了Ixekizumab 80 mg/2周与80 mg/4周在治疗12周时不良事件的发生情况，80 mg/2周(n=1 901)与80 mg/4周(n=1 102)发生总的不良反应、所有不良事件、注射部位反应等安全指标无显著异质性(P=0.58～0.98；I2=0%)，采用固定效应模型分析。80 mg/2周治疗组发生注射部位反应的患者比率明显高于80 mg/4周，差异具有统计学意义(P=0.02)，两组间所有不良事件、感染等其他不良反应发生情况比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

2.7 发表偏倚的分析 因纳入研究较少，不再进行发表偏倚分析。

3 讨论

2018年《中国银屑病诊疗指南》中用于银屑病临床治疗的生物制剂有TNF-α拮抗剂(依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗)、IL-12/IL-23拮抗剂(乌司奴单抗)和IL-17拮抗剂(司库奇尤单抗)[14]。Ixekizumab是一种选择性靶向IL-17A的单克隆抗体，国外学者进行的临床试验研究发现Ixekizumab治疗中重度斑块型银屑病具有较好的疗效[7-12]。

本文系统评价结果显示：以160 mg作为起始量，80 mg/2周或80 mg/4周皮下注射Ixekizumab两种给药方式治疗中重度斑块型银屑病12周，无论Ixekizumab组总体还是80 mg/2周、80 mg/4周两个亚组，PSAI和sPGA全部疗效指标均明显高于安慰剂组，进一步证实Ixekizumab的临床疗效确切。而且，亚组分析结果显示80 mg/2周亚组PSAI和sPGA全部疗效指标均明显高于80 mg/4周亚组，说明以起始量治疗后，相对于每4周给药一次的疗法，每2周给药一次的方案能够取得更好的疗效。Gordon等[7]的研究中在Ixekizumab治疗12周后，统一将剂量调整为80 mg/4周延续治疗，至60周时获PASI 90和PASI 100的患者比率较12周时进一步提高，说明Ixekizumab延续治疗能够进一步加强临床疗效。此外，Gordon等[7]还将Ixekizumab治疗12周时达到sPGA 0/1的患者进一步随机分组为80 mg/4周组、80 mg/12周组和安慰剂组延续治疗至60周，80 mg/12周和安慰剂组维持sPGA 0/1的患者比率分别降低了约50%和90%。Leonardi等[9,12]分别报道了Ixekizumab 延续治疗至156周和108周的疗效，但仅1个研究无法进行定量的Meta分析，进行系统评价发现，获PASI 75、PASI 90、PASI 100的患者比率分别为80.5%～97.2%、66%～86.7%和45.1%～63.9%，达到sPGA 0和sPGA 0/1的患者比率分别为48.5%～63.9%和67.4%～85.1%，且对于头皮、指甲和掌跖等难治部位皮损的完全清除率均达到60%以上。因此，Ixekizumab治疗中重度斑块型银屑病具有良好的疗效，延续治疗可进一步巩固疗效。

图4 Ixekizumab组与安慰剂组不良反应的Meta分析森林图

在与其他生物制剂疗效比较中，Meta分析结果显示80 mg/2周和80 mg/4周Ixekizumab治疗12周，PSAI和sPGA全部疗效指标均显著高于依那西普组；另外，Reich等[10-11]观察了Ixekizumab与乌司奴单抗的疗效比较，系统评价结果显示，在4～52周各观察时间点，Ixekizumab组PSAI和sPGA全部疗效指标均显著高于乌司奴单抗组，且治疗2周时Ixekizumab组获PASI 75和达到sPGA 0/1的患者比率即明显高于乌司奴单抗组，提示Ixekizumab治疗中重度斑块型银屑病疗效优于依那西普和乌司奴单抗，且起效更早。

纳入的研究中均出现不良事件，Meta分析结果显示治疗12周时，Ixekizumab组感染和注射部位反应发生例数明显高于安慰剂组，但是总的不良反应和严重不良反应等不良事件发生率比较均无统计学差异。Ixekizumab 80 mg/2周治疗组发生注射部位反应的患者比率明显高于80 mg/4周，绝大多数患者对其产生的注射部位反应可耐受[9]，但两组间总的不良反应、感染等其他不良反应发生情况比较差异均无统计学差异。Gordon等[7]报道了Ixekizumab治疗60周时除注射部位反应与12周时发生例数相当外，其余不良事件的发生例数均高于12周。Leonardi等[9,12]报道了Ixekizumab延伸治疗至156周和108周时，大部分患者发生的不良反应为轻中度，没有新的不良事件发生，死亡病例的原因被判断与Ixekizumab治疗无关。相比其他生物制剂， Ixekizumab治疗12周时感染发生率较依那西普高[7]，52周时注射部位反应发生率高于乌司奴单抗组，总的不良反应、严重不良反应以及因不良反应退出研究的发生率在均无统计学差异[7,10-11]。因此，Ixekizumab具有较好的安全性。

虽然本系统评价纳入研究均具有较高的方法学质量，但仍存在一定的局限性，如：①符合纳入标准的研究数量较少；②本研究纳入效应指标的异质性较高，因纳入研究较少，探讨异质性原因较困难，考虑与纳入患者病情严重程度等差异有关；③部分数据如延续治疗至108周、152周及与乌司奴单抗疗效比较分析仅为单个研究，不能进行Meta分析；④3个研究均未提供停药后长期随访资料。鉴于上述局限性，临床医生需结合临床经验和患者实际情况慎重使用本研究结果。

综上所述，Ixekizumab治疗中重度斑块型银屑病具有较好的临床疗效和安全性，且疗效优于依那西普，延续治疗可进一步增加疗效，长期用药的疗效和安全性有待进一步评估。由于纳入研究数量较少，异质性高且无停药后长期随访资料，今后还需更大规模、随访更长的RCT研究来验证本系统评价结果。