初诊T2DM患者短期胰岛素泵强化治疗后应用不同序贯治疗方案对患者胰岛功能及胰岛素抵抗的影响

汪 湲 孙 玲

郑州大学附属郑州中心医院内分泌科，河南省郑州市 450007

糖尿病是临床常见的慢性代谢性疾病，以高血糖为主要表现。相关研究显示，1996—2016年中国≥20岁成年人的2型糖尿病(T2DM)总体患病率为6.6%[1]。且近年来随着生活方式、饮食结构等改变，T2DM患者发病率逐年增高，新发T2DM患者数量也逐渐增多。目前普遍认为T2DM发病与胰岛功能受损相关，相关文献指出，T2DM自然病程的早期即存在胰岛β细胞功能的改变，糖调节受损患者的胰岛素第1时相分泌已低于血糖正常者，其空腹血糖的增加和糖耐量的减退与β细胞功能的损伤密切相关[2]。王晓光等[3]学者的研究显示，对于初诊T2DM患者，短期胰岛素泵强化治疗能改善血糖、血脂水平，同时有助于修复功能受损的胰岛β细胞。但T2DM作为一种慢性病，短期胰岛素泵强化治疗难以为患者提供长期的血糖控制，因此强化治疗需联合合理的长期血糖干预方案。基于此，本研究选取80例初诊T2DM患者作为研究对象，以探究初诊T2DM患者短期胰岛素泵强化治疗后应用不同序贯治疗方案对患者胰岛功能及胰岛素抵抗的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2016年1月—2018年9月间收治的80例初诊T2DM患者作为研究对象。纳入标准：符合T2DM诊断标准[4]；初发或病程在1年内的初治者；均接受短期胰岛素泵强化治疗者；患者知情同意；经我院伦理委员会审核通过。排除标准：严重器官功能障碍、急性心脑血管疾病者；合并急性糖尿病、严重慢性并发症者；近期发生急性、慢性感染者；入组前经其他降糖、调脂治疗者；有明确本组药物用药禁忌证者。采用随机数表法将其分为观察组和对照组，每组40例。观察组：男24例，女16例，年龄29～62岁、平均年龄(42.64±9.26)岁，体质量(BMI)18～26、平均BMI 21.09±2.33。对照组：男26例，女14例，年龄31～62岁、平均年龄(42.47±8.79)岁，BMI 18～25、平均BMI 20.82±2.53。两组一般资料对比，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 两组均行2周胰岛素泵强化治疗：采用胰岛素泵皮下输注，门冬胰岛素(生产企业：丹麦 Novo Nordisk A/S，规格：3ml∶300U，批准文号：S20120020)起始剂量0.4～0.6U/(kg·d)，根据患者血糖水平调整胰岛素剂量，血糖控制目标为空腹血糖(FPG)<6.1mmol/L、餐后2h血糖(2hPG)<8.0mmol/L，强化治疗2周。对照组强化治疗后予以二甲双胍(生产企业：中美上海施贵宝制药有限公司，规格：0.5g，批准文号：国药准字H20023370)500mg/次，3次/d，治疗12周。观察组强化治疗后予以12周利拉鲁肽(生产企业：丹麦 Novo Nordisk A/S，规格：3ml∶18mg，批准文号：S20110020)起始剂量0.6mg/次，皮下注射，1次/d，1周后增至1.2mg/次，共持续治疗12周。

1.3 评估方法 治疗前、治疗14周后均采集患者外周静脉血，采用使用ADVIA2400型全自动生化分析仪(德国西门子公司生产)测定空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、餐后2h血糖(2hPG)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)；采用酶联免疫法测定空腹胰岛素(FINS)，并测算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)；采用动态血糖监测系统(美国美敦力)测定患者72h动态血糖，并测算平均血糖波动幅度(MAGE)、血糖波动最大幅度(LAGE)。

1.4 观察指标 治疗前、治疗14周后，评估两组血糖状况(FPG、2hPG、HbA1c)、胰岛功能及胰岛抵抗(HOMA-β、FINS、HOMA-IR)、血脂代谢(TG、TC、LDL-C)、血糖波动(MAGE、LAGE)，记录患者不良反应。

2 结果

2.1 两组血糖状况对比 治疗14周后，两组FPG、2hPG、HbA1c均低于治疗前(P<0.05)，观察组降幅大于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组血糖状况对比

注：与同期对照组对比，aP<0.05；与同组治疗前对比，bP<0.05。

2.2 两组胰岛功能及胰岛抵抗对比 治疗14周后，两组HOMA-β、FINS均高于治疗前(P<0.05)，两组HOMA-IR均低于治疗前(P<0.05)，观察组变动幅度大于对照组(P<0.05)，见表2。

2.3 两组血脂代谢对比 治疗14周后，两组TG、TC、LDL-C均低于治疗前(P<0.05)，观察组降幅大于对照组(P<0.05)，见表3。

2.4 两组血糖波动对比 治疗14周后，两组MAGE、LAGE均低于治疗前(P<0.05)，观察组降幅大于对照组(P<0.05)，见表4。

2.5 两组用药不良反应对比 观察组治疗14周期间未有患者发生明显不良反应；对照组发生2例恶心、腹泻，发生率为5.00%(2/40)。两组不良反应发生率对比差异无统计学意义(χ2=0.513，P=0.474)。

表2 两组胰岛功能及胰岛抵抗对比

注：与同期对照组对比，aP<0.05；与同组治疗前对比，bP<0.05。

表3 两组血脂代谢对比

注：与同期对照组对比，aP<0.05；与同组治疗前对比，bP<0.05。

表4 两组血糖波动对比

注：与同期对照组对比，aP<0.05；与同组治疗前对比，bP<0.05。

3 讨论

短期胰岛素泵强化治疗持续输注胰岛素，是一种模拟生理性胰岛素分泌模式，治疗初诊T2DM可快速降低血糖，其可使胰岛β细胞得到充足休息，使胰岛β早期的功能损伤得到逆转和修复，延缓病情[5]。有研究显示，行强化治疗后仅靠饮食、运动管理进行血糖控制，6个月血糖达标率仅为46.1%，因此强化治疗对T2DM患者远期预后作用有限[6]。于强化治疗后行降糖药序贯治疗有利于稳定、持续地控制初诊T2DM患者血糖水平，降低其T2DM并发症发生风险。但临床目前应用的降糖药种类较多，包括磺脲类、胰高血糖素样肽(GLP)-1受体激动剂等促进胰岛素合成分泌药物，双胍类、噻唑烷二酮类等提高胰岛素敏感度类药物，α-糖苷酶抑制剂等减缓碳水化合物吸收类药物等[7]。应用二甲双胍单药治疗是多数初诊T2DM患者治疗的首选方案，已有较多研究证明其对血压、血脂代谢及体重等指标也存在调控作用[8]。潘晓晖等[9]学者还指出，二甲双胍对动脉粥样硬化性心血管疾病一级预防糖尿病人群有心血管获益。利拉鲁肽则是GLP-1受体激动剂，已有研究显示利拉鲁肽在降糖、控制患者体质量和氧化应激反应方面具有较高价值[10]。陈育等[11]学者的研究表示，利拉鲁肽改善糖尿病肥胖患者血清趋化素、内脂素、HOMA-IR效果均较二甲双胍更显著。但目前二甲双胍、利拉鲁肽的对比研究仍较少，尤其是用于初诊T2DM患者序贯治疗的对照组，故本研究从此入手，以需求理想的强化治疗后续治疗方案。

本研究两组治疗方案均是2周胰岛素泵强化治疗+12周降糖药，治疗14周后两组FPG、2hPG、HbA1c各血糖指标水平均低于治疗前，这说明不同序贯治疗方案均有利于改善其血糖水平。同时本研究数据还发现，观察组各血糖指标水平也低于对照组，显示出利拉鲁肽序贯治疗在降糖方面的优势。T2DM的特点以胰岛素抵抗为主，同时伴有胰岛素分泌相对不足[12]，患者的血糖水平也与其胰岛功能及胰岛抵抗相关。本研究结果显示，观察组经治疗后HOMA-β、FINS高于对照组，HOMA-IR低于对照组，这表示利拉鲁肽用于序贯治疗能进一步提高胰岛素泵强化治疗对初诊T2DM患者胰岛功能的改善效果。GLP-1由胰高血糖素原基因表达，是一种糖肽类激素，利拉鲁肽作为GLP-1类似物能促进胰高血糖素分泌，不仅能有效控制患者血糖水平，还能促进胰岛β细胞数量增加[13]。利拉鲁肽可通过与胰岛β细胞上的对应受体结合，活化蛋白激酶并促使β细胞新生及分化；同时还可激活腺苷酸环化酶活性，调节下游信号通道分子，达到抗β细胞凋亡的目的[14]。目前普遍认为，胰岛素抵抗是T2DM发生发展的重要病理生理基础，而肥胖是胰岛素抵抗和T2DM的共同危险因素[15]。而利拉鲁肽能使胃肠道的蠕动减弱，延缓胃排空，从而抑制食欲；同时还能够作用于大脑摄食中枢，通过中枢发出指令，使患者产生饱腹感，从而减少进食量，减轻体重，进而改善T2DM患者胰岛素抵抗[16]。故利拉鲁肽能通过多途径改善胰岛功能和胰岛素抵抗，控制血糖功能更显著。

有研究显示，超过70%的糖尿病患者伴随有不同类型的血脂异常，胰岛素抵抗或高胰岛素状态下血脂异常既已普遍存在，血脂异常则会影响糖尿病的病理发展过程[17]。因此，观察初诊T2DM患者治疗前后的血脂变化，也有利于评估不同治疗方案的疗效。本研究结果显示，观察组治疗后TG、TC、LDL-C各血脂代谢水平均低于治疗前，也低于同期对照组，即利拉鲁肽序贯治疗在改善初诊T2DM患者血脂代谢方面也有较高价值。出现这种结果，推测与利拉鲁肽在恢复胰岛β细胞功能、改善胰岛素抵抗和控制血糖等方面更有效有关。首先，短期胰岛素强化治疗后，患者血糖明显改善，使其体内糖毒性降低，胰岛β细胞功能能在一定程度上有所恢复，进而胰岛素抑制脂肪组织释放大量的脂肪酸，减少肝脏合成VLDL、TG和胆固醇，从而阻止糖毒性和脂毒性对胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性的损害[18]。而短期胰岛素泵强化治疗后联合利拉鲁肽序贯治疗有利于延长和加强血糖控制、胰岛功能和胰岛素抵抗改善的效果，同时也起良好的调节血脂代谢的功能。同时，还有研究指出，长期应用利拉鲁肽可以明显减小颈动脉粥样硬化斑块的大小，提示了利拉鲁肽心血管获益的潜在价值。本研究还发现，观察组用药在减小初诊T2DM患者血糖波动方面更有利，考虑与利拉鲁肽药动学有关。利拉鲁肽较难被DPP-4讲解，同时肾清除率也相对低，生物半衰期为11～15h，给药频率可减少至1次/d[19]，因此药物作用相对稳定。且利拉鲁肽改善机体胰岛β细胞功能，有利于改善机体糖代谢生理功能。在实际使用中，1次/d用药较为便利，也有利于提高患者用药依从性。评估不同用药方案安全性，观察组并无明显不良反应，对照组仅出现2例胃肠道不良反应，两组副反应风险均较小。利拉鲁肽作为GLP-1受体激动剂是以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌的一类降糖药物[20]，因此低血糖发生率较低，较为安全。

综上所述，初诊T2DM患者短期胰岛素泵强化后应用利拉鲁肽序贯治疗，在改善血糖血脂代谢、促进胰岛功能恢复、改善胰岛素敏感性、降低血糖波动方面均优于应用二甲双胍序贯治疗。