脑白质病变病人BNDF、S100B、P300与认知功能障碍的相关性研究

王 杰，穆 斌，李艳丽

随着我国人口老龄化的进程及神经影像学检查的普及，脑白质病变(white matter lesions，WML)是老年人群中最常被发现的病变之一。研究表明，65～75岁老年人群中92%存在不同程度的脑白质病变，且随着年龄增长，发病率明显增高[1]。脑白质病变又称为脑白质疏松、脑白质高信号，核磁表现为脑室旁区域或半卵圆中心的双侧斑片状或条状的T2加权成像和液体衰减反转恢复序列(FLAIR)的高信号灶。目前，脑白质病变的病因及发病机制并不明确，认为可能与脑小血管慢性低灌注、脑小血管自动调节能力障碍、血脑屏障破坏等相关[2]。脑白质病变可导致认知功能隐匿性、阶段性下降，许多病人可进展为中重度的认知功能障碍甚至血管性痴呆，严重影响生活质量[3]。本研究旨在通过血清脑源性神经生长因子(BDNF)、S100B蛋白、事件相关电位P300的检测，探讨脑白质病变病人认知功能障碍与BDNF、S100B、P300的相关性，为临床防治脑白质病变认知功能障碍提供生化、神经电生理等客观指标，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我院2015年8月—2017年8月神经内科收治的83例脑白质病变病人。纳入标准：1.5 T磁共振(MRI)检查结果符合脑白质病变的特征性改变，T2加权像或FLAIR序列检测到脑白质信号增强改变(由影像科医生及神经内科医生共同判断)。排除标准：①急性或陈旧性大面积脑梗死，直径>2 cm的侧脑室旁梗死灶；②中枢神经系统脱髓鞘疾病，如多发性硬化、视神经脊髓炎等；③阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、脑梗死后遗症或严重脱髓鞘疾病导致的认知功能障碍；④有心、肝、脾、肺、肾、胰腺等脏器重大病变；⑤合并中枢神经系统感染性疾病或者肿瘤性疾病；⑥存在沟通困难或智力问题不能配合完成认知功能障碍评分；⑦有其他明确的病因导致脑白质病变，如一氧化碳(CO)中毒、酒精中毒等；⑧有癫痫或特殊药物服用史。83例脑白质病变病人，依据Fazekas评分标准[4]分为3组：轻度组(脑白质呈局灶性损伤)35例，中度组(脑白质病变呈早期融合)25例，重度组(脑白质病变呈弥漫融合)23例。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 收集83例病人一般资料及疾病史。

1.2.2 神经心理学量表测定 应用蒙特利尔评分量表(MoCA)对病人进行治疗前及治疗后1个月认知能力评定。MoCA评分量表包括视空间与执行、命名、记

忆、注意、语言、抽象、定向，满分30分，受教育年限≤12年加1分，≥26分为正常，<25分为认知功能受损。

1.2.3 治疗方法 所有病人入院后常规接受控制血压、血糖、血脂治疗，同时给予依达拉奉注射液30 mg静脉输注，每日1次，疗程为14 d。

1.2.4 血清指标检测 病人抽血前1 d 22:00后禁食，于次日晨抽取静脉血，分离血清，采用酶联免疫吸附法测定治疗前及治疗后1个月的BDNF、S100B蛋白水平。严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.2.5 肌电图检测 检测病人治疗前及治疗后1个月的P300潜伏期、波幅。

2 结 果

2.1 3组临床资料比较 3组脑白质病变不同程度组性别、年龄、受教育年限、体质指数(BMI)、吸烟史、饮酒史、糖尿病、病灶数、病灶部位比较，差异无统计学意义(P均>0.05)；3组高血压患病率比较，轻度组<中度组<重度组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 3组临床资料比较

与轻度组比较，①P<0.05；与中度组比较，②P<0.05。

2.2 3组治疗前后MoCA评分比较 治疗前，3组MoCA评分随脑白质病变程度的加重而逐渐降低，且组间比较差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后1个月，3组MoCA评分较治疗前升高(P<0.05)，且组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 3组治疗前后MoCA评分比较(±s) 单位：分

与轻度组同时间比较，①P<0.05；与中度组同时间比较，②P<0.05。

2.3 3组治疗前后BDNF水平比较 治疗前，3组BDNF水平随脑白质病变程度的加重而降低，且组间比较差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后1个月，BDNF水平较治疗前升高(P<0.05)，且组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 3组治疗前后BDNF水平比较(±s) 单位：ng/mL

与轻度组同时间比较，①P<0.05；与中度组同时间比较，②P<0.05。

2.4 3组治疗前后S100B水平比较 治疗前，3组S100B水平随脑白质病变程度的加重而升高，且组间比较差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后1个月，3组S100B水平较治疗前均下降(P<0.05)，且组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 3组治疗前后S100B水平比较(±s) 单位：μg/L

与轻度组比较，①P<0.05；与中度组相比，②P<0.05。

2.5 3组治疗前后P300潜伏期比较 治疗前3组P300潜伏期随脑白质病变程度的加重而升高，且组间比较差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后1个月，3组P300潜伏期较治疗前下降(P<0.05)，且组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表5。

表5 3组治疗前后P300潜伏期比较(±s) 单位：ms

与轻度组比较，①P<0.05；与中度组比较，②P<0.05。

2.6 3组治疗前后P300波幅比较 3组P300波幅随脑白质病变程度的加重而降低，且组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后1个月，3组P300波幅较治疗前升高(P<0.05)，且组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表6。

表6 3组治疗前后P300波幅比较(±s) 单位：μV

与轻度组比较，①P<0.05；与中度组比较，②P<0.05。

2.7 血清BDNF、S100及P300潜伏期、波幅与认知功能障碍(MoCA评分)的相关性分析 治疗前脑白质病变病人BDNF、P300波幅与 MoCA评分呈正相关(r值分别为0.436、0.422，P<0.01)，S100B、P300潜伏期与MoCA评分呈负相关(r值分别为-0.609、-0.488，P<0.01)。详见表7。

表7 脑白质病变病人BDNF、S100B、P300潜伏期及波幅与MoCA评分的相关性

3 讨 论

脑白质病变是由小动脉周围脑组织少量轴突缺失发展为广泛的脱髓鞘和轴突病变[5]，其发生发展与认知功能下降、痴呆、脑血管病等密切相关，尤其是脑室周围的脑白质病变，因破坏远端皮质区较长的纤维束对认知功能影响更大[6]，易引起执行能力、记忆力下降[5]。国内外学者普遍认为脑白质病变与认知功能障碍相关。Ye等[7]研究表明，脑白质病变病人与正常对照组相比有明显的海马萎缩及认知功能减退。国外研究表明，脑白质病变导致认知功能的下降主要表现在执行控制能力下降、语言流利度下降、注意力减退、思维加工能力下降等方面，其中深部脑白质与认知功能更加密切，随着脑白质损伤程度的加重，痴呆的发生率逐渐增高。因痴呆的不可逆转性，早期及时诊断及干预是关键[8]。

BDNF是继神经生长因子之后发现的第二个神经营养因子，属于碱性蛋白质，在体内以二聚体的形式存在，主要分布在中枢神经系统，以海马、皮质组织中含量最高，在调节神经元生长、神经元损伤后的再生修复、防止神经细胞退行性病变等方面都有重要作用。BDNF是保护神经元存活和生长最有效的生物活性物质，脑组织中BDNF表达的增加，可反映损伤神经细胞修复的激活[9]。BDNF主要通过与机体内的受体Trkb结合发挥作用[10]，各种脑损伤可减少BDNF的表达，抑制BDNF-Trkb通路，从而通过影响海马神经元影响认知功能[11]。研究表明，脑组织受损时BNDF能通过血脑屏障进入外周血，故血清中的BNDF水平能反映脑组织中的BNDF水平[12]。

S100B蛋白是一种酸性钙结合蛋白，是S100蛋白超家族的一员，以二聚体的形式存在于星形胶质细胞及雪旺氏细胞的胞浆中，是中枢神经系统特异性的生物蛋白[13]。在正常情况下，S100B仅低浓度存在于神经细胞中，参与神经细胞的营养、物质代谢和促进神经细胞的修复和再生。S100B蛋白与神经元及神经胶质细胞损伤相关。当神经细胞受损时，S100B在受损的神经细胞中高度表达，刺激损伤周边细胞产生大量的炎症介质及一氧化氮，毒害神经元，并通过血脑屏障使血清中的S100B升高。研究表明，血清S100B蛋白浓度与反应能力、记忆力、注意力等认知功能损害密切相关[14]。Chaves等[15]研究发现，认知功能障碍病人血清S100B蛋白水平与MMSE评分呈负相关，血清中S100B蛋白水平越高，认知功能障碍越明显。P300是在听觉刺激下诱发产生的接近300 ms的正性电位，很少受外界环境及人为因素的影响，是临床上应用最普通、最稳定的事件相关电位。P300主要反映认知过程中大脑注意力、记忆力等信息加工过程的电生理变化，其敏感性及客观性较神经心理学更高，可以反映语言、记忆、执行功能方面的损害。研究发现，P300可识别认知功能的早期阶段，是临床上评估认知功能的有效指标[16]。有研究表明，P300的振幅和潜伏期在认知功能障碍组与健康对照组间差异有统计学意义，并且和反应速度有明显的相关性[17]。同时Xu等[18]研究表明，认知功能障碍组与对照组相比P300波幅下降、潜伏期延长，可作为早期诊断认知障碍的敏感指标。

本研究通过核磁影像学技术诊断脑白质病变病人，并依据Fazekas评分标准，将脑白质病变病人分为3组。比较3组性别、年龄、受教育程度、基础疾病等，除高血压患病率组间比较差异有统计学意义(P<0.05)外，其他临床资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)。入院后同时给予受试者常规治疗与依达拉奉注射液治疗14 d，检测3组治疗前及治疗后1个月BDNF、S100B、P300水平，治疗前后组间比较差异均有统计学意义，且治疗前后组内比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。结果表明，无论治疗前还是治疗后1个月，随着脑白质病变程度的加重，3组MoCA评分逐渐降低，认知功能障碍水平逐渐加重，血清BDNF、P300波幅随脑白质病变程度的加重而逐渐降低，血清S100B、P300潜伏期随脑白质病变程度的加重而逐渐升高；同时治疗后1个月与治疗前相比，MoCA评分、BDNF、P300波幅逐渐升高，S100B、P300潜伏期逐渐降低，且差异均有统计学意义(P均<0.05)。进一步研究BDNF、S100B、P300潜伏期及波幅与认知功能障碍(MoCA评分)的相关性，结果显示，BDNF、P300波幅与 MoCA评分呈正相关，S100B、P300潜伏期与MoCA评分呈负相关。提示病人血清BNDF及P300波幅越低，血清S100B及P300潜伏期越高，认知功能障碍越严重，而认知功能障碍与脑白质病变密切相关，脑白质病变程度越严重，认知功能障碍越明显。

综上所述，BDNF、S100B、P300波幅及潜伏期可作为判断脑白质病变病人认知功能障碍的临床指标，为临床早期诊断、危险分层、制定治疗方案、改善预后等多方面提供可靠依据，同时有助于早期识别认知功能损伤，降低致残率。