紫杉醇联合顺铂经腹腔灌注与单纯静脉给药治疗晚期卵巢癌疗效的Meta分析

胡锦方 邢 军 陈静思 何艳舫

华北理工大学附属医院 河北唐山 063000

卵巢癌是威胁女性生命健康常见的三大恶性肿瘤之一[1]，以卵巢上皮性癌最多见，好发于中老年女性。卵巢癌早期起病隐匿，病情发展迅速，易发生早期转移及扩散，临床确诊时多已发展为晚期[2]，使许多患者错过最佳治疗时机，治疗困难、预后不佳以及病死率高是其重要特点[3]。晚期卵巢癌患者主要表现为疼痛、乏力、消瘦、腹腔积液、腹部包块、月经不调等，为改善患者症状及预防术后病情复发，临床医师多采用化疗药物治疗晚期卵巢癌。近年来通过研究发现，紫杉醇可通过稳定微管蛋白而达到抑制癌细胞有丝分裂的作用，铂类药物在破坏癌细胞结构的同时具有抑制其复制的作用，两者联合应用可使卵巢癌患者的病情发展得到有效的缓解，此种治疗方法现已成为临床治疗晚期卵巢癌的标准治疗方案。本次研究主要针对术后紫杉醇联合顺铂治疗晚期卵巢癌的两种不同给药途径在总疗效、化疗后生存率、化疗后不良反应发生率等方面进行综合分析比较，希望为临床治疗提供进一步指导方向。

1 资料和方法

1.1一般资料 计算机检索中国知网(CNKI)、万方、CMB中国生物医学库、Cochrane Library、Pubmed、Medline等数据库中所有关于紫杉醇联合顺铂治疗晚期卵巢癌疗效的随机对照研究，中文检索词包括“Meta分析、卵巢癌、紫杉醇联合顺铂、腹腔灌注、系统评价”。英文检索词包括“meta-analysis,ovarian cancer,paclitaxel combined with cisplatin,intraperitoneal perfusion,systematic review”。检索时限为2005年1月～2018年12月,共检索到紫杉醇联合顺铂治疗晚期卵巢癌相关文献328篇,最终纳入研究的文献为8篇，共计患者794例。纳入的研究文献均为全文发表的原创性论文，排除会议摘要、综述等。

1.2文献纳入标准 ①研究设计：关于紫杉醇联合顺铂经腹腔灌注与单纯静脉给药治疗晚期卵巢癌的随机对照研究，不限定盲法及语言语种；②研究对象：根据FIGO标准确诊为晚期卵巢癌的患者，且均签署知情同意书，不限定职业、种族、地域、国籍等；③干预措施：根据不同的给药途径分为腹腔灌注组和静脉给药组，腹腔灌注组应用紫杉醇静脉滴注，顺铂腹腔灌注方法治疗，静脉给药组则将紫杉醇及顺铂均采用静脉滴注的方式进行治疗，两组给药途径在化疗前均给予患者地塞米松、苯海拉明等药物以减少过敏反应的发生。

1.3文献排除标准 ①不能获取原始数据的文章或重复的文章；②回顾性分析的文章；③未行腹腔灌注或除顺铂外联合其他铂类治疗的文章；④研究结果单一或结论不明确的文章；⑤关于动物试验的文章；⑥化疗后随访时间不足1个月的文章。

1.4数据提取与文献质量评价 所收集的文献数据均由两名具有妇产科相关专业知识的研究者进行提取整理，剔除重复及不符合纳入指标的文献，提取的研究资料包括第一作者、研究方法、发表时间、发表期刊、随访时间、患者数量、两组患者的基线水平、观察指标、干预措施等，并Conchrane协作网提供的Review Mannager5.3版本对纳入文献的质量进行评价，绘制质量评价表。

1.5观察指标 ①化疗后临床疗效，包括总有效率、腹腔控制率、CA125下降率、化疗后生存率、免疫系统调节功能等，肿瘤化疗疗效由世界卫生组织分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，总有效率为完全缓解和部分缓解患者人数占该组总人数之比。②化疗后不良反应发生率，包括血液系统和非血液系统，以贫血、白细胞下降及血小板下降比例作为血液系统观察指标，以脱发、恶心呕吐、腹痛腹泻、肌肉关节疼痛、乏力、肝肾功能异常、周围神经毒性等作为非血液系统观察指标。

1.6统计学处理 ①软件选择：以Conchrane协作网提供的Review Mannager5.3版本软件对纳入研究对象进行Meta分析。②效应尺度指标：分为连续型变量、二分类变量两种变量资料。连续型变量资料结局的效应尺度指标采用标准均数差(SMD)、95%的置信区间(95%CI)，二分类标量资料则以OR(比值比)、95%CI表示。③异质性处理：对纳入的研究数据进行异质性检验，P>0.10，I2≤50%提示所纳入各研究文献结果具有同质性，采用固定效应模型进行分析比较；P<0.10，I2≥50%提示结果存在异质性，应先寻找异质性产生原因，并对其进行亚组分析，若处理后仍存在异质性或为统计学异质性，则使用随机效应模型进行分析比较。

2 结果

2.1检索结果 通过检索关键词，共检索到紫杉醇联合顺铂治疗晚期卵巢癌相关文献328篇，包括中文文献234篇，外文文献94篇，通过阅读文献排除重复的25篇，通过阅读标题及文献排除241篇，通过纳入测量指标排除其中41篇，通过质量评价排除其中13篇，最终纳入文献数量为8篇[4-11]，所纳入的研究中共计患者794例，腹腔灌注组与静脉给药组各397例。纳入文献的基线特征见表1。

表1 纳入研究的基线情况

2.2文献质量评价 对所纳入的8篇随机对照研究从随机序列产生的方法，是否描述随机化的分配隐藏，盲法的使用以及是否恰当等方面进行方法学质量评价，结果显示2篇文献质量为B级，6篇文献质量为C级，见表2。

表2 关于随机对照研究的文献质量评价

2.3观察指标分析结果

养生旅游的需求日益旺盛，据《2014——2018年中国养生旅游产品开发模式与区域投资机会分析报告》调查显示，我国超过半数都处于亚健康的状态并且呈现直线上升的趋势。在人们生活已经达到较高水平时，人们更多地会考虑生活质量和身心健康，所以养生旅游成为目前旅游条件下的一大热点，养生旅游也将由体验式的小众旅游向大众旅游发展。

2.3.1总有效率 所纳入的8篇随机对照研究均涉及总有效率的分析比较，其中腹腔灌注组与静脉给药组各397人，共计患者794人。异质性分析结果显示P>0.1，I2=0%，本次Meta分析采用固定效应模型，结果显示两组给药途径在总有效率方面的比较差异有统计学意义(OR=3.23，95%CI:2.23～4.47，P<0.05)，见图1。

图1 紫杉醇联合顺铂两种不同给药途径治疗晚期卵巢癌总有效率的Meta分析

2.3.2腹腔积液控制率 所纳入的研究中共有3篇文献涉及到了腹腔积液控制率的比较，其中腹腔灌注组106例，静脉给药组94例，共计200例患者。异质性分析结果显示P>0.1，I2=0%，采用固定效应模型，结果显示两组给药方式在腹腔积液控制率方面比较差异有统计学意义(OR=3.32，95%CI:1.78～6.20，P<0.05)，见图2。

2.3.3CA125下降率 所选取的8篇随机对照研究中共有3篇文献涉及到了CA125下降率的比较，腹腔灌注组共有169例，静脉给药组共有170例，合计339例患者。异质性分析结果显示P>0.1，I2=38%，采用固定效应模型，结果显示两组给药方式在CA125下降率方面比较，差异有统计学意义(OR=4.43，95%CI:2.42～7.77，P<0.05)，见图3。

图2 紫杉醇联合顺铂两种不同给药途径治疗晚期卵巢癌腹腔积液控制率的Meta分析

图3 紫杉醇联合顺铂两种不同给药途径治疗晚期卵巢癌CA125下降率的Meta分析

2.3.4化疗后远期生存率 本次研究分别从1年生存率、2年生存率、3年生存率这3个方面进行Meta分析，结果显示，两组给药方式在这3个方面比较，差异均有统计学意义，见图4。

图4 紫杉醇联合顺铂两种不同给药途径治疗晚期卵巢癌生存率的Meta分析

1年生存率：共有2篇文献描述1年生存率的比较，其中腹腔灌注组与静脉给药组各103人，共计206例患者。异质性分析结果显示P>0.1，I2=0%，以固定效应模型进行分析比较，结果显示两组在腹腔积液控制率方面比较，差异有统计学意义(OR=3.69，95%CI:1.69～8.09，P<0.05)。

2年生存率：所纳入的研究中共有3篇文献描述2年生存率的比较，其中腹腔灌注组与静脉给药组各143例，共计286例患者。异质性分析结果显示P>0.1，I2=0%，以固定效应模型进行分析比较，结果显示两种给药方式在腹腔积液控制率方面比较，差异有统计学意义(OR=2.05，95%CI:1.23～3.40，P<0.05)。

3年生存率：所纳入的研究中共有2篇文献描述3年生存率的比较，其中腹腔灌注组与静脉给药组各107例，共计214例患者。异质性分析结果显示P>0.1，I2=0%，以固定效应模型进行分析比较，结果显示两种给药方式在腹腔积液控制率方面比较，差异有统计学意义(OR=1.83，95%CI:1.04～3.20，P<0.05)。

CD4+CD25+：所纳入的研究中共有3篇文献描述CD4+CD25+下降情况的比较，其中腹腔灌注组与静脉给药组各107例，共计214例患者。以随机效应模型进行分析比较(异质性分析结果显示：P<0.1，I2=62%)，结果显示两种给药途径在CD4+CD25+下降情况方面比较，差异无统计学意义(SMD=-0.43，95%CI:-0.88～0.02，P>0.05)。

CD4+/CD8+：所纳入的研究中共有3篇文献描述CD4+/CD8+下降情况的比较，其中腹腔灌注组与静脉给药组各107例，共计214例患者。以随机效应模型进行分析比较(异质性分析结果显示：P<0.1，I2=91%)，结果显示两组在CD4+/CD8+下降情况方面比较，差异无统计学意义(SMD=0.81，95%CI:-0.14～1.75，P>0.05)。

表3 免疫系统调节功能化疗前与化疗后对比

2.3.6血液系统不良反应 本次研究分别从贫血、白细胞减少、血小板减少这3个方面进行分析比较，结果显示两种治疗途径在这3个方面的比较差异均无显著统计学意义，见图6。贫血：所纳入的研究中共有3篇文献描述贫血方面的比较，其中腹腔灌注组与静脉给药组各162例，共计324例患者。异质性分析显示：P>0.1，I2=0%，以固定效应模型进行分析比较，结果显示两种治疗途径在贫血方面的比较差异无统计学意义(OR=0.72，95%CI:0.45～1.16，P>0.05)。

白细胞减少：共有5篇文献涉及到了白细胞减少方面的比较，其中腹腔灌注组与静脉给药组各267例，共计534例患者。异质性分析显示：P>0.1，I2=0%，以固定效应模型进行分析比较，结果显示两种治疗途径在白细胞减少方面比较，差异无统计学意义(OR=0.75，95%CI:0.49～1.13，P>0.05)。血小板减少：共有4篇文献涉及到了血小板减少方面的比较，其中腹腔灌注组与静脉给药组各202例，共计404例患者。异质性分析显示：P>0.1，I2=25%，以固定效应模型进行M分析比较，结果显示两组治疗途径在血小板减少方面比较，差异无统计学意义(OR=0.72，95%CI:0.48～1.07，P>0.05)。

2.3.7非血液系统不良反应 本次研究分别从脱发、恶心呕吐、腹痛腹泻、肌肉关节疼痛、乏力、肝肾功能异常、周围神经毒性等方面分别进行Meta分析，结果显示两种治疗途径在这7个方面比较差异均无统计学意义，见图7。

脱发：共有3篇文献涉及到了脱发方面的比较，其中腹腔灌注组与静脉给药组各162例，共计324例患者。异质性分析显示：P>0.1，I2=0%，以固定效应模型进行分析比较，结果显示两种治疗途径在脱发方面比较，差异无统计学意义(OR=0.83，95%CI:0.53～1.30，P>0.05)。

图5 紫杉醇联合顺铂两种不同给药途径治疗晚期卵巢癌免疫系统功能调节的Meta分析

图6 紫杉醇联合顺铂两种不同给药途径治疗晚期卵巢癌血液系统不良反应的Meta分析

图7 紫杉醇联合顺铂两种不同给药途径治疗晚期卵巢癌非血液系统不良反应的Meta分析

恶心呕吐：共有5篇文献涉及到了恶心呕吐方面的比较，其中腹腔灌注组与静脉给药组各262例，共计524例患者。异质性分析显示：P>0.1，I2=16%，以固定效应模型进行分析比较，结果显示两种治疗途径在恶心呕吐方面比较，差异无统计学意义(OR=0.94，95%CI:0.66～1.33，P>0.05)。

腹痛腹泻：共有4篇文献涉及到了腹痛腹泻方面的比较，其中腹腔灌注组与静脉给药组各222例，共计444例患者。异质性分析显示：P>0.1，I2=0%，以固定效应模型进行分析比较，结果显示两种治疗途径在腹痛腹泻方面比较差异无统计学意义(OR=0.81，95%CI:0.54～1.21，P>0.05)。

肌肉关节疼痛：共有3篇文献涉及到了肌肉关节疼痛方面的比较，其中腹腔灌注组与静脉给药组各100例，共计200例患者。异质性分析显示：P>0.1，I2=48%，以固定效应模型进行分析比较，结果显示两种治疗途径在肌肉关节疼痛方面比较差异无统计学意义(OR=1.45，95%CI:0.80～2.63，P>0.05)。

乏力：共有2篇文献涉及到了乏力方面的比较，其中腹腔灌注组与静脉给药组各60例，共计120例患者。异质性分析显示：P>0.1，I2=0%，以固定效应模型进行分析比较，结果显示两种治疗途径在肌肉关节疼痛方面比较，差异无统计学意义(OR=0.86，95%CI:0.41～1.83，P>0.05)。

肝肾功能异常：共有5篇文献涉及到了肝肾功能异常方面的比较，其中腹腔灌注组与静脉给药组各277例，共计554例患者。异质性分析显示：P<0.1，I2=66%，以随机效应模型进行分析比较，结果显示两种治疗途径在肝肾功能异常方面比较，差异无统计学意义(OR=0.59，95%CI:0.28～1.24，P>0.05)。

周围神经毒性：共有2篇文献涉及到了周围神经毒性方面的比较，其中腹腔灌注组与静脉给药组各85例，共计170例患者。异质性分析显示：P<0.1，I2=66%，以随机效应模型进行分析比较，结果显示两种治疗途径在周围神经毒性方面比较，差异无统计学意义(OR=1.22，95%CI:0.15～9.87，P>0.05)。

3 讨论

随着现代社会的不断发展，生物、物理、化学等外部环境以及沉重的工作压力、心理健康、遗传等内部因素正逐渐威胁着人们的身心健康，长此以往，易导致各类癌症的发生。卵巢癌作为中老年女性的常见恶性肿瘤之一，有着较高的发病率及致死率，一直以来都是临床研究的重点课题。针对卵巢癌，临床采用肿瘤细胞减灭术等手术治疗，术后常规进行化疗[12]，目前，紫杉醇联合铂类药物已被GOG(美国妇科肿瘤协会)作为治疗晚期卵巢癌术后化疗的第一线方案[13]，紫杉醇作为一种天然植物类抗肿瘤药物，可有效抑制细胞的分裂和增殖，而顺铂是临床最常用的铂类化疗药物之一，可直接破坏肿瘤细胞的生物功能，作用于肿瘤细胞的各个发展时期[14]，两者联合应用可协同作用于卵巢癌肿瘤细胞，提高术后化疗疗效[15]。晚期卵巢癌极易发生腹腔、盆腔的种植转移，形成大量腹腔积液，紫杉醇静脉滴注+顺铂腹腔灌注双途径给药可使化疗药物直接接触肿瘤细胞并维持足够的药物浓度，延长化疗药物作用时间，有效的控制腹腔积液量及肿瘤细胞的再次转移。同时，经腹腔灌注给药时其化疗药不经肝肾代谢，可有效减少对人体的毒副作用，减少不良反应的发生率。虽然腹腔灌注化疗治疗晚期卵巢癌优势明显，但仍存在一些临床常见问题，如最佳的置管时机、给药剂量、疗程以及时间间隔等，此外，经腹腔给药还可引起腹腔粘连、化学性腹膜炎等并发症。

本次研究共纳入了8篇随机对照文献进行Meta分析，主要从化疗后疗效、生存率、对患者造成的不良反应以及免疫功能调节恢复情况等方面对紫杉醇联合顺铂两种不同给药途径治疗晚期卵巢癌患者的效果进行了综合评价，从结果可见，在化疗后总有效率、腹腔积液控制率、CA125下降率、1年生存率、2年生存率、3年生存率方面，两组之间存在明显统计学差异，即联合腹腔灌注组明显优于单纯静脉给药组，而在贫血、白细胞减少、血小板减少、脱发、恶心呕吐、腹痛腹泻、肌肉关节疼痛、乏力、肝肾功能异常、周围神经毒性等不良反应发生率以及免疫系统调节功能恢复方面，两组之间比较并无明显统计学意义。因此，紫杉醇静脉滴注+顺铂腹腔灌注双途径治疗晚期卵巢癌有着明显的优势。

利用英文检索词在Cochrane Library、Pubmed、Medline等英文数据库中检索相关文献，通过阅读标题和摘要并未发现有关紫杉醇联合顺铂经腹腔灌注与单纯静脉给药治疗晚期卵巢癌疗效的详细对比数据，故本次Meta分析数据来源并未采用外文文献，对结论的真实性可能带来不利影响。本次研究所纳入的8篇中文文献虽从多个方面比较了紫杉醇联合顺铂不同给药途径治疗晚期卵巢癌的临床效果，但研究中所纳入的部分文献的数据并未充分报告，获取的部分观察指标的相关数据有限，且受随访时间、患者基础疾病情况等多方面差异以及检索工具使用熟练程度、纳入文献的质量和数量的限制，对Meta分析结果也会产生一定影响，因此上述结论尚需更多多中心、大样本的随机对照研究进行佐证，从而得出更为可靠的结论，为临床治疗提供更加准确的指导方案。