美罗培南两步泵注法给药对重症感染患者临床疗效的影响

常云鹏, 朱 勇

(锦州医科大学附属第三医院 重症医学科, 辽宁 锦州, 121000)

重症监护病房(ICU)的患者以病情危重、机体免疫力低、入住时间长为特点，且多数患者常合并严重感染且难以控制，故尽早合理使用抗菌药物尤为重要。由于目前抗生素的不合理应用导致细菌耐药性飙升，普通抗生素的疗效难以达到预期效果，故以美罗培南为代表的广谱类抗生素的使用频率愈发增高[1]。目前，美罗培南的给药方式包括传统给药法和延长给药法。传统给药法即短时间内输注预定剂量，虽可快速达到预期的血药浓度峰值，但由于美罗培南的药物清除半衰期短，长时间内血药浓度难以维持[2]。延长给药法目前采用较多的是优化延长两步法，即先短时间内泵注一定剂量的药物，剩余剂量在额定时间内泵注完毕，该方式既能满足最初的血药浓度峰值，又能延长药物的起效时间[3]。本研究比较了美罗培南两步泵注法延长给药与传统输注法给药对重症感染患者的临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年6月—2019年6月入住锦州医科大学附属第三医院ICU的40例危重症感染患者作为研究对象，随机分为延长给药组(美罗培南两步泵注法延长给药时间至3 h)和传统给药组(给药时间30 min), 每组20例, 2组患者具有可比性。所有患者签署知情同意书，纳入标准: ① 年龄>18岁; ② 患有严重的肺部感染或者腹腔感染等，重症肺部感染应符合2007年美国感染疾病学会/美国胸科学会(IDSA/ATS)重症肺炎的1项主要标准(呼吸衰竭需要有创性机械通气支持治疗; 感染性休克需要应用血管收缩剂维持血压)或者3项次要标准[呼吸频率≥30次/min; 氧合指数≤250; 多个肺叶浸润; 意识模糊或定向力障碍; 高尿素氮血症(尿素氮≥20 mg/dL或7 mmol/L); 感染致白细胞(WBC)减少(WBC<4×l09/L); 血小板(PLT)减少(PLT<100×109/L); 体温(肛温)低于36 ℃, 需要积极液体复苏来维持血压]。排除标准: 对碳青霉稀类抗生素过敏者; 病原菌培养及药敏结果阴性; 合并多个部位的严重感染; 长期使用激素或免疫抑制剂者; 妊娠期、哺乳期妇女; 肾功能不全者。

1.2 方法

美罗培南(海正辉瑞公司生产)，每支0.5 g。传统给药组: 1 g美罗培南溶于40 mL的0.9%氯化钠溶液中，采用输液泵泵注30 min, 每8 h给药1次。延长给药组: 1 g美罗培南溶于40 mL的0.9%氯化钠溶液中并采用输液泵泵注，开始15 min泵注250 mg, 剩余750 mg于165 min泵注完毕，每8 h给药1次。

1.3 观察指标

① 用药前1 d、用药第4天的临床生理指标[包括体温、WBC、降钙素原(PCT)]以及序贯器官衰竭评估(SOFA)评分，同时记录不良反应情况。② 病原菌清除率: 记录用药前后2组患者的病原菌种数，根据《抗菌药物临床应用指导原则》，在用药第7天评估细菌学疗效(清除、部分清除、未清除)。原病原菌消失，且无新病原菌出现，视为清除; 原病原菌减少，或>2种病原菌时至少有1种持续生长，视为部分清除; 原病原菌无变化，视为未清除。清除和部分清除合计为有效清除，并以此计算清除率。③ 随访用药第28天的治愈率: 疗效分为痊愈(症状、体征、实验室检查结果以及病原学均正常)、显效(病情好转，但症状、体征、实验室检查结果以及病原学中有1项未恢复)、有效(病情有所好转)、无效(7 d后无明显改善)，治愈率=痊愈率+显效率。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 用药前后体温、WBC、PCT、SOFA评分及并发症情况

用药后，延长给药组患者的体温、WBC、PCT水平及SOFA评分均低于传统给药组，差异有统计学意义(P<0.05), 见表1。用药期间, 2组患者均未发生不良反应。

2.2 病原菌清除率

用药第7天，延长给药组的病原菌清除率高于传统给药组，差异有统计学意义(P<0.05), 见表2。

2.3 用药第28天治愈率

随访结果显示，用药后第28天，延长给药组的治愈率优于传统给药组，差异有统计学意义(P<0.05), 见表3。

表1 2组患者体温、WBC、PCT以及SOFA评分比较

WBC: 白细胞; PCT: 降钙素原; SOFA: 序贯器官衰竭评估。与传统给药组比较, *P<0.05。

表2 2组患者病原菌清除情况比较

与传统给药组比较, *P<0.05。

表3 2组患者用药第28天治愈情况 [n(%)]

与传统给药组比较, *P<0.05。

3 讨 论

重症感染包括重症肺炎、脓毒血症及各型严重感染等，可引起机体多项生理指标发生变化，其中体温、WBC和PCT是早期较敏感的指标，这是由于病原菌的入侵可使机体免疫系统激活，致WBC高表达来吞噬、消灭病原菌[4], 同时病原微生物的代谢产物或其毒素作用于WBC并释放内源性致热源，因其分子量小，可通过血脑屏障直接作用于体温调节中枢，使体温调定点上移，引起发热。免疫激活也可刺激机体产生大量PCT, PCT水平既可以判断早期感染严重程度，又能反映治疗效果[5]。近年来，由于临床对抗生素的不规范应用，加之ICU患者自身免疫功能低下，病原菌多重感染及耐药现象滋生，目前常见感染的病原菌主要有鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、耐甲氧西林金葡菌(MASA)及真菌等，通常以革兰阴性杆菌为主[6], 临床选用抗生素时面临较大的压力。

碳青霉烯类抗生素美罗培南，因其广谱抗菌的特点在抗菌治疗中占有越来越重要的地位[7]。美罗培南属于时间依赖性抗生素，其疗效有一定的浓度依赖性，随着药物浓度的增加，抗菌活性不断增强，但在血药峰浓度达到最小抑菌浓度的4～6倍时，抗生素与其受体的结合达到饱和状态，此时的抗菌效应也达到最大，继续增加药物浓度，疗效不再改善，不良反应却会增加[8]。根据药物代谢动力学(PK)/药效动力学(PD)理论，临床常以时间(T)>最小抑菌浓度(MIC)代表血药浓度超过MIC的时间[9-10], 当T>MIC达到给药间隔的40%以上时即表现出杀菌效应，达到70%以上时则可实现最高程度的杀菌效应，治疗重症感染时则需达到90%～100%。研究[11]显示，使用美罗培南1 g持续输注3 h，每8 h给药1次，可使T>MIC达到给药间隔58%以上，从而起到杀菌作用。

因美罗培南具有时间依赖性，为保证其用药期间的血药浓度，目前主要通过缩短给药间隔、增加单次给药剂量以及延长给药时间来实现[12], 而增加给药频率和给药剂量的作用有限，根据蒙特卡洛模拟和PK/PD理论，美罗培南两步法延长给药的作用更明显，更易使T>MIC达到最大化(即大于给药间隔的40%以上)，从而起到有效杀菌作用，达到治疗重症感染以及预防病原菌耐药发生的目的[13]。本研究结果显示，两步泵注法给药组治疗重症感染患者在体温、WBC、PCT以及SOFA评分等方面均显著优于传统给药组，表明两步给药法可明显改善患者相关生理指标，并降低机体各器官发生损伤甚至衰竭的风险，达到控制感染的目的。同时，两步泵注法给药组在病原菌清除率及治愈率方面亦显著优于传统给药组，表明两步给药法更易使美罗培南维持T>MIC，起到较强的杀菌作用，从而提高临床疗效[14]。2组患者用药期间均未出现不良反应，表明两步给药法未增大用药风险，安全可行。

综上所述，相较于传统给药法，美罗培南两步泵注法延长给药应用于重症感染患者的临床疗效更优，且未增加不良反应，值得在临床推广应用。