不同核苷(酸)类药物长期治疗对乙型肝炎肝硬化的影响

高晓红 郝晓芳 景鹏

本研究拟用生物化学、肝纤维化指标、肝脏硬度值、门静脉宽度以及脾脏厚度来评估不同NAs长期治疗对乙型肝炎肝硬化的影响，现报道如下。

资料与方法

一、研究对象

(一)资料来源：选取2010年1月1日至2016年12月31日在延安大学附属医院感染科门诊或住院部诊断为乙型肝炎肝硬化的患者，根据纳入标准和排除标准，筛选出170例作为研究对象。

(二)纳入标准：符合2010年中华医学肝病学分会和感染病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南》肝硬化临床诊断标准：①组织学或临床提示存在肝硬化证据；②病因学明确的HBV感染证据；接受NAs药物抗病毒治疗；抗病毒治疗半年后HBV DNA<100 IU/mL；纳入病例具有较为完整的诊疗记录及随访资料。

(三)排除标准：排除合并HCV、HIV病毒感染；合并酒精性肝病、药物性肝病、自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病、重度脂肪肝等慢性肝脏疾病；合并严重心、脑、肺、肾等重要脏器功能障碍者；合并严重神经及精神疾病病史者(如癫痫、抑郁症、精神分裂症、躁狂症等)；合并其他恶性肿瘤者；合并感染巨细胞病毒或EB病毒者；妊娠期或哺乳期妇女。

二、方法

(一)分组：选取2010年1月1日至2016年12月31日在延安大学附属医院感染科门诊或住院部诊断为乙型肝炎肝硬化患者的病历资料进行回顾性研究。全部抗病毒治疗的患者，根据服用NAs药物的不同，分为阿德福韦酯组(ADV)、恩替卡韦组(ETV)、初始拉米夫定联合阿德福韦酯组(LAM+ADV)，比较不同药物治疗不同时间ALT、AST、TBil、Alb、HA、LN、LSM值、门静脉宽度及脾脏厚度的变化情况。

(二)观察指标及主要仪器：以开始抗病毒治疗的日期为随访起点，以后每6～12个月记录一次相关资料。包括肝功能(ALT、AST、TBil、Alb)、肝纤维化指标(HA、LN)、肝脏硬度值(LSM)、门静脉宽度及脾脏厚度。肝功能检测仪器为德国SIEMENSADVIA 2400全自动生化分析仪、肝纤维化系列检测使用增敏电化学发光免疫分析系统、肝脏硬度值检测来自法国ECHOSEN公司502型肝纤维化无创检查仪、腹部B超为日本东芝Nemio彩色超声检测仪、HBV DNA检测使用美国PE公司GeneAmp 5700型荧光PCR检测仪(2015年9月前，检测下限<100 IU/mL)和美国雅培公司Abbott m2000 Real Time 全自动高精度核酸检测仪(2015年9月后，检测下限<10 IU/mL)。

结 果

一、一般资料

初始抗病毒情况，其中LAM治疗6例(3.5%)，ADV治疗31例(18.2%)，LdT治疗1例(0.6%)，ETV治疗92例(54.1%)，LAM+ADV治疗40例(23.5%)。由于入组LAM组(10例)和LdT组(1例)例数较少，本研究将按药物不同分为ADV组、ETV组、LAM+ADV组。三组患者基线资料比较，三组在年龄、家族史、Child-Pugh分级、肝功能指标、肝纤维化指标、LSM、HBV DNA、门静脉宽度、脾脏厚度方面差异均无统计学意义(P值均>0.05)。三组在性别方面，差异有统计学意义(P=0.013，P<0.05)。

二、各组肝功能情况

组内比较：ADV组、ETV组、LAM+ADV组抗病毒治疗后ALT、AST、TBil、Alb不同随访点与治疗前比较均有显著的统计学意义(P<0.05)，ALT、AST、TBil在治疗后1年与5年比较均有显著的统计学意义(P<0.05)，余各随访点比较差异无统计学意义(P>0.05)。

组间比较：ADV组、ETV组、LAM+ADV组组间比较，ALT、AST、TBil、Alb在1年、2年、3年、4年、5年，三组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 三组治疗前后ALT、AST、TBil、Alb情况(±s)

注：与治疗前比较，*P<0.05

三、各组肝纤维化指标情况

组内比较：治疗前后不同随访点HA值属于非正态分布，进行非参数检验，三组抗病毒治疗后HA不同随访点与治疗前比较均显著的有统计学差异(P<0.05)。其中ADV组、ETV组、LAM+ADV组治疗1年与2年、3年、4年、5年比较差异有统计学意义(P值均<0.05)，治疗2年与4年、5年比较差异有统计学意义(P值均<0.05)；余治疗点比较差异无统计学意义(P值均>0.05)。

组间比较：ADV组、ETV组、LAM+ADV组三组HA值属于非正态分布，进行非参数检验，每一个随访点进行组间比较，各组间比较有显著差异时(P<0.05)，后进行两两比较采用Bonferroni校正法，三组在治疗2年、3年时差异均有统计学意义(P=0.040，P=0.041，P<0.05)，治疗2年时 ADV 组与 ETV 组、ADV 组与LAM+ADV 组间，调整的显著性P=0.021 和P=0.016(调整的显著性P值均<0.05)，差异有统计学意义，ETV组与LAM+ADV组间P>0.05，差异无统计学意义；治疗3年时ADV组与ETV组、ADV组与LAM+ADV组间，调整的显著性P=0.009和0.014(调整的显著性P值均<0.05)，差异有统计学意义；ETV组与LAM+ADV组间P>0.05，差异无统计学意义。见表2。

组内比较：治疗前后不同随访点LN值属于非正态分布，进行非参数检验，三组抗病毒治疗后LN不同随访点与治疗前比较均有显著的统计学差异(P<0.05)。其中ADV组、ETV组、LAM+ADV组治疗1年与2年、3年、4年、5年比较差异有统计学意义(P值均<0.05)，治疗2年与5年比较差异有统计学意义(P值<0.05)；余治疗点比较差异无统计学意义(P值均>0.05)。

组间比较：ADV组、ETV组、LAM+ADV组三组LN值属于非正态分布，进行非参数检验，每一个随访点进行组间比较，P>0.05，差异无统计学意义。见表2。

四、各组LSM值情况

组内比较：ADV组、ETV组、LAM+ADV组研究对象的LSM值也呈总体下降趋势，其中基线至随访2年时下降最为明显，治疗前后不同随访点LSM值属于非正态分布，进行非参数检验，各组基线LSM值均高于其余随访点(见图1)，与1年、2年、3年、4年、5年比较均有显著统计学意义(P=0.000，P=0.000，P=0.000，P=0.000，P<0.05)。其中ADV组、ETV组、LAM+ADV组治疗1年与2年、3年、4年、5年比较差异有统计学意义(P值均<0.05)，治疗2年与5年比较差异有统计学意义(P值<0.05)；余治疗点比较差异无统计学意义(P值均>0.05)。

组间比较：ADV组、ETV组、LAM+ADV组三组LSM值属于非正态分布，进行非参数检验，每一个随访点进行组间比较，各组间比较有显著差异时(P<0.05)，后进行两两比较采用Bonferroni校正法，三组在治疗2年时差异有统计学意义(P=0.049，P<0.05)，治疗2年时 ADV 组与ETV组间差异有统计学意义(调整的显著性P=0.015<0.05)；ETV组与LAM+ADV组、ADV组与LAM+ADV组间(调整的显著性P=0.629和 0.118，P>0.05)，差异无统计学意义。见图1。

表2 三组治疗前后HA、LN情况(M±Q)

五、各组门静脉宽度和脾脏厚度情况

组内比较：ADV组、ETV组、LAM+ADV组抗病毒治疗后门静脉宽度不同随访点与治疗前比较均有显著的统计学差异(P<0.05)，余治疗点比较差异无统计学意义(P值均>0.05)。ADV组、ETV组、LAM+ADV组抗病毒治疗后脾脏厚度不同随访点与治疗前比较均有显著的统计学差异(P<0.05)。治疗1年与2年、3年、4年、5年比较差异有统计学意义(P值均<0.05)。

图1 三组患者LSM值随时间的变化

组间比较：ADV组、ETV组、LAM+ADV组组间比较，门静脉宽度在基线、1年、2年、3年、4年、5年，三组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。ADV 组、ETV 组、LAM+ADV 组组间比较，脾脏厚度在基线、1年、2年、3年、4年，三组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；在治疗5年时，三组比较差异有统计学意义(F=3.950，P=0.023，P<0.05)，后进行两两比较采用LSD-t检验，其中 ETV 组。脾脏厚度均值大于ADV组，差异有统计学意义(P=0.006，P<0.05)，ADV组与LAM+ADV组、ETV组与LAM+ADV组组间比较差异无统计学意义(P=0.177，P=0.244，P>0.05)。见表3。

表3 三组治疗前后门静脉宽度、脾脏厚度情况(±s)

讨 论

国内外多项研究表明[1,4]，不管是CHB患者或是肝纤维化/肝硬化的患者，使用NAs药物抗病毒治疗后炎症坏死、纤维化均可得到改善，甚至可以缓解肝硬化失代偿患者。本研究按NAs药物不同分为阿德福韦酯组、恩替卡韦组、拉米夫定联合阿德福韦酯组，三组治疗后各组内肝功能主要指标、肝纤维化指标、LSM值、脾脏厚度较治疗前均明显改善，且随着治疗时间的延长，肝纤维化指标、LSM值一直在改善，说明在达到持续HBV DNA抑制后，通过NAs药物的长期维持治疗，乙型肝炎肝硬化患者的炎症可以得到控制，纤维化可有不同程度的改善，最终可以达到临床逆转。

本研究进一步分析比较三种药物之间有无差别，经统计学分析显示，三种药物在改善肝功能主要指标、肝纤维化指标、LSM值、脾脏厚度方面有差别，ETV和LAM+ADV优于ADV单用，与多项研究结果一致[5-6]，分析主要原因可能与HBV DNA水平有关，本研究采用美国PE公司GeneAmp 5700型荧光PCR检测仪进行HBV DNA病毒的检测，检测下限小于100 IU/mL，说明其体内仍可能存在低水平的病毒。目前关于高精度核酸检测仪在HBV DNA方面的研究也证实了以往低于检测下限的患者仍有低水平病毒存在[7-8]。本研究纳入的人群是HBV DNA均小于100 IU/mL，虽然已经低于检测水平，但是仍可能存在更低水平病毒。

综上所述，通过口服NAs药物可以实现持续HBV DNA抑制，不管何种药物长期坚持服用，均可不同程度的改善炎症坏死及肝纤维化，从而在很大程度上延缓甚至逆转肝硬化进程，让患者获益。