强直性肌营养不良的临床特征、肌电图及肌肉病理研究

刘 磊,陈 燕,曹秉振,吕涌涛,胡怀强,赵修敏,冯肖亚,克丙申,郇 英

(1.山东省立第三医院 神经内科，山东 济南 250031；2.解放军第960医院 神经内科，山东 济南 250031)

强直性肌营养不良(myotonic dystrophy,DM)是一种常见的常染色体显性遗传病，临床上主要表现为肌强直、肌无力和肌萎缩，常伴有白内障、心律失常、糖尿病、秃发、多汗、性功能障碍和智力减退等全身多系统受累的表现。根据发病年龄不同，临床上将DM分为成年型DM和先天型DM。通常成年型发病年龄为20～25岁，症状相对较轻，预后较好，具有明显的遗传早现现象；先天型患儿，在出生时即发病，病情往往极重，常常在短时间内死亡，很少能活过35岁。此外，根据肌强直及肌萎缩累及的部位，又将其分为经典型DM和主要累及肢体近端及肢带肌的近端强直性肌病(PROMM)或称为近端强直肌性营养不良(PMD)。PROMM中枢神经系统往往很少受累。DM在全球发病率约为1/8000，但DM在世界各地的发病率不一，DM在日本的发病率接近1:10万，在欧洲为(3～15):10万[1]，台湾的研究报告表明，台湾DM发病率为0.46/10万[2]。

两型强直性肌营养不良患者之间的临床症状及体征非常相似，均可出现多系统受损的临床表现，如：肌强直、肌无力、肌萎缩、秃顶、眼部损害(白内障)及内分泌的改变，实验室检查可见肌酶轻度增高或正常，肌电图可见特征性肌强直电位，部分患者可见周围神经受损，肌肉活检显示肌纤维的肥大及萎缩，肌细胞变性，Ⅰ型和Ⅱ型肌纤维均可受累，但在不同两型DM患者，可表现为某一种类型的肌纤维损害为主。二者临床表现也有不同点：在发病年龄上，DM1存在先天性发病，并常伴有严重智力障碍，DM2至今没有先天性发病的报道，且DM2极少损害中枢神经系统；DM1肌萎缩常较严重，而DM2肌萎缩少见；DM2常见的临床表现为肌肥大和肌肉疼痛，肌无力表现为近端或远端无力，DM1的肌肥大及肌肉疼痛少见，肌无力以远端为主。

1 临床资料

共收集2008-2011年在解放军第960医院神经内科的住院临床诊断为DM的患者5例，其中2例来自山东省梁山县同一家系，家系内3代9人中有2例发病。诊断标准：①中青年起病，慢性病程；②临床表现为肌强直、肌无力、肌萎缩；③肌电图可见强直电位；④肌肉病理符合强直性肌营养不良。

患者1：温某，女，32岁，因“进行性四肢无力、活动不灵10年”于2009年12月2日住院。患者于10年前无明显诱因出现双手无力、抓握困难，双手握紧拳后松开困难，遇冷时上述症状加重，天热时症状减轻。8年前出现双下肢无力，上楼抬腿费力，双手握拳后伸直费力较前明显加重，并出现抬头费力，未行治疗,病情进行性加重，近2年患者出现走路容易被绊倒，四肢肌肉有肉跳，咀嚼费力,视力有所减退，并出现月经不规律。曾到石家庄等多家医院就诊，给予激素治疗后上述症状有所好转，停用激素后上述症状再次加重。既往体健。家系内3代共9人(图1)，姐妹两人发病，发病年龄均为22岁。入院查体：心肺腹体检无异常。专科查体阳性体征：双眼闭合力稍弱，双侧胸锁乳突肌萎缩，双上肢近端肌力Ⅴ-级，握力Ⅳ级，双手背屈肌力为Ⅲ级，跖屈正常。双下肢近端肌力Ⅴ-级，远端背屈Ⅱ级，跖屈Ⅳ+级，双侧腱反射对称性减弱(+)。实验室检查：肌酶：α-羟丁酸脱氢酶：201 U/L；肌酸激酶522 U/L；肌酸激酶同工酶：12 U/L血糖：5.3 mmol/L,大致正常心电图。血常规、肝功能、肾功能、离子、血脂、血糖、凝血、肌钙蛋白、尿常规、大便常规、感筛未见明显异常。肌电图：所检肌肉以短时限、低波幅、多相波电位为主，提示肌源性损害并见肌强直电位，腓神经运动神经传导诱发电位波幅降低。不排除肌强直性肌营养不良(图2、3)。肌肉病理：左胫神经肌肉活检所示HE染色：光镜下示肌纤维大小明显不等，以肥大肌纤维为主，少量散在萎缩肌组织，坏死肌纤维少见，再生肌纤维可见，内核肌纤维明显增多，占80%～90%，纵切面可见核链形成。未见肌浆块形成，肌间隙增宽，结缔组织赠生明显，未见淋巴细胞浸润，直管结构及形态正常；MGT染色未见破碎红纤维和镶边空泡。NADH-RT染色两型肌纤维分辨不清(图4)。5例患者临床特征，见表1。

图1 家系1的遗传家系图。红色患者为该家系的先证者

图2 患者1的肌电图可见肌强直电位 图3 患者1肱二头肌短时限、低波幅、多相波电位为主

图4 患者1的左胫神经肌肉活检a.HE染色(×400)：光镜下示肌纤维大小明显不等，以肥大肌纤维为主，少量散在萎缩肌组织，坏死肌纤维少见，再生肌纤维可见，内核肌纤维明显增多，占80%～90%，纵切面可见核链形成。未见肌浆块形成，肌间隙增宽，结缔组织赠生明显，未见淋巴细胞浸润，直管结构及形态正常。b.MGT染色(×400)：未见破碎红纤维和镶边空泡。c.NADH-RT染色(×400)：两型肌纤维分辨不清。

表1 5例患者临床特征

图5 患者3的肌肉活检a.HE染色(×400)：肌纤维明显大小不等，散在萎缩及少数轻度肥大，无变性坏死肌纤维，肌膜核增多，内膜核多见，未见肌浆块，未见炎性细胞浸润，血管结构正常。b.MGT染色(×400)：未见破碎红纤维和镶边空泡纤维。c.NADH染色(×400)：两型肌纤维比例大致正常，但1型纤维变小萎缩，肌原纤维网紊乱，可见酶缺失或虫蚀现象，2型纤维大致正常，少量肥大。

图6 患者4的左肱二头肌活检a.HE染色(×400)：肌纤维明显大小不等，呈双峰分布。散在萎缩和小群萎缩，肌纤维形态不一，有变钝变圆的，有角形和不规则的，肥大肌纤维比例多于萎缩肌纤维。每束肌纤维病变程度不同，可见不透明肌纤维，个别肌纤维有空泡样改变，未见肌纤维坏死，再生和劈裂肌纤维，未见核内移、肌膜核增多现象和肌浆块。个别肌束肌内膜下结缔组织轻度赠生，肌间质增宽，间质小血管未见明显异常。b.MGT染色(×400)：未见破碎红纤维和镶边空泡。c.NADH染色(×400)：以选择性1型肌纤维萎缩为主，2型肌纤维肥大改变，无明显肌原纤维网紊乱。

图7 患者5的肌肉组织活检a.HE染色(×400)：光镜下显示肌纤维大小轻度不等，散在少量萎缩纤维，可见不透明纤维，肌纤维肥大不明显，核内移多见，未见肌浆块，无明显结缔组织增生。b.MGT染色(×400)：未见RRF和镶边空泡纤维，血管结构及形态正常，无炎性细胞浸润。c.NADH-RT染色(×400)：显示两型纤维比例正常，少量部分1型纤维变钝变小。

2 讨 论

强直性肌营养不良是一种以肌无力、肌萎缩、肌强直为主要特点的常染色体显性遗传疾病，常伴随白内障、心律失常、糖尿病、秃发、多汗、性功能障碍和智力减退等多系统受累的临床表现。目前在分子生物学水平上将其可分为DM1和DM2[3]。两者临床表现具有共同点，都表现为肌强直、肌无力、肌萎缩，也具不同点，如DM1成年型患者平均发病年龄20～40岁；DM2发病年龄在13～67岁，中位年龄48岁。

两型DM的临床表现较相似[4]：①肌强直、肌无力、肌萎缩；②面肌、屈劲肌、肢体远近端肌肉均可受累；③眼部受累，主要表现为白内障；④心脏受累，主要表现心律不齐及传导阻滞；⑤男性性功能低下、睾丸萎缩；⑥糖尿病或糖耐量异常；⑦低γ丙球蛋白血症，肌酸激酶和卵泡刺激素水平增高[5]。两者不相同的是，DM2主要临床表现为肌痛[6]，肌萎缩少见且程度较轻，不损伤中枢神经系统，常见腓肠肌肥大。至今未发现DM2先天性患者，及类似DM1患者那样严重的中枢神经系统损害病例报告[7]。

目前诊断DM的标准[8]主要为：①青中年起病，进展缓慢；②常有明显的家族史；③临床表现为肌强直、肌萎缩、肌无力，肌萎缩主要以面部、颈部、肢体远端肌肉为主，伸肌重于屈肌；④全身多系统受损，其中白内障、男性秃顶是本病的突出体征；⑤肌电图表现为特征性的肌强直电位和肌源性损害；⑥肌肉活检显示主要的肌肉病理为核内移、核链形成、肌萎缩以Ⅰ型纤维为主。一般根据以上临床和病理方面的特点进行诊断，但是对轻型或不典型病例则需借助分子生物学方法进行基因诊断，直接测定DMPK基因CTG重复序列的长短已经成为确诊DM1的依据。

本次共收集5例患者，男1例，女4例，发病年龄为15～36岁，中位年龄为22岁，其中2例来自同一家系，家系内其他成员均无类似临床表现，且2例均未有子女，家族遗传现象不明确。5例均以肌无力为首发症状，并伴有肌萎缩、肌强直，病程为5～15年，平均10.4年，均存在肌萎缩，主要表现为面肌、胸锁乳突肌及肢体远端肌肉萎缩，5例患者均接受心电图检查，且心电图均正常，眼科检查均未见患有白内障，同一家系内2例患者均为女性，1例未生育，1例生有1子，但出生后即夭折，表明该家系内患者生殖系统受累，肌电图检查5例均为肌源性损害，均可见肌强直电位，有3例可见周围神经波幅降低，提示周围神经损害。

已经证明，DM的典型骨骼肌病理改变为肌纤维大小不一，形态成角形、圆形和不规则形；有大量核内移纤维，伴较多的肌纤维肥大、增殖和分裂，但无明显的肌纤维坏死，萎缩肌纤维可出现明显的肌浆块为本病的特点，但并非每个患者都出现，ATP酶染色显示肌纤维萎缩以Ⅰ型为主，Ⅱ型肌纤维肥大，可有肌源性群组化现象[9]。

本次观察的5例患者4例在我科行肌肉活检术，1例为院外检查，可见肌纤维明显大小不等。存在萎缩和肥大，肌萎缩主要表现为Ⅰ型肌纤维，肌纤维形态不一，有变钝变圆的，有角形和不规则的，肥大肌纤维比例多于萎缩肌纤维。每束肌纤维病变程度不同，可见不透明肌纤维，个别肌纤维有空泡样改变，坏死肌纤维少见，再生肌纤维可见，内核肌纤维明显增多。1例患者病理纵切面可见核链形成。5例患者均未见肌浆块形成，研究显示肌浆块阳性率不足50%，所以肌肉活检未见肌浆块不能排除DM的诊断。综上所述，5例患者均表现为肌纤维萎缩及肥大，且部分患者可见肌浆块及核链，病理均符合强直性肌营养不良的诊断。强直性肌营养不良的骨骼肌病理改变，对本病的诊断和鉴别诊断有重要的临床意义。

基因检测可以对 DM 患者明确诊断和分型，根据其致病基因位点的不同分为两种类型：DM1型为染色体19q13.3的DMPK基因3’端非翻译区三核苷酸CTG序列异常重复扩增所致和DM2型为染色体3q21.3的ZNF9基因第一内含子中四核苷酸CCTG重复序列的异常扩增所致。DM的发病机制尚不清楚，目前公认的学说为一种获得性RNA毒性机制致病，异常扩增的CUG或CCUG在细胞核中异常聚集，影响剪切因子水平，进而导致多种mRNA剪切异常，引起多系统损害的临床表现[10-11]，文献报道，发现CTG的重复数目与肌肉病理核内移纤维比例呈正相关，即CTG的重复个数越多，肌肉病理核内移受累的程度越重；这与Brook等[12]的研究结果相一致。侧面反映肌肉病理诊断的重要性。强直性肌营养不良症通过基因检测可以明确该病的分型诊断，但可能存在未知的致病基因[13-14]。本组患者未行基因检测，待随访后完善基因检测。因此在临床工作中需仔细追问病史，结合患者的肌电图及肌肉病理结果予以诊断，注意与先天性肌强直、先天性副肌强直、面肩-肱型肌营养不良症鉴别。确诊仍需基因诊断。

治疗上：大多数患者可以通过防止各种刺激尤其是寒冷和过度运动，能够保持很好的生活质量。美西律可用于改善肌强直症状。对于以肌无力为主要症状的患者可以添加噻嗪类利尿剂。随着对强直性肌营养不良分子机制的研究，现已提出更为有效 、特异的新治疗方法。靶向分子治疗尤其是反义寡核苷酸(ASO)治疗于体外、动物模型中都已经取得了成功有研究给予强直性肌营养不良Ⅰ型转基因小鼠全身给予ASO，快速的敲除了骨骼肌中 CUG(exp)RNA，纠正该病的生理学、组织病理学、转录组学特点，且用药结束后药效持续了1个小时[15]。但在人体试验中如何在无毒的剂量下 ，准确的选定受累组织仍然是一个难题。强直性肌营养不良Ⅰ型的早期死亡70%是由心肺并发症引起，积极的监控及及时治疗可有效的减低病死率及患病率。