小柴胡汤合六味地黄汤加减防治原发性肝癌TACE 术后栓塞后综合征50 例临床研究

李正军 梁 定 张元朝 黄邵怡 周佳汛 沈湘蕾 华建武

（江苏省中医院介入科，江苏南京210029）

原发性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）为临床常见恶性肿瘤之一[1]，因发病隐匿、早期症状不明显，多数患者确诊时已经处于中晚期，失去外科手术机会。肝动脉化疗栓塞术（transarterial chemoembolization，TACE）目前被公认为肝癌非手术治疗的最常用方法之一[2]，但术后出现的栓塞后综合征会不同程度增加患者痛苦[3]，延长住院时间，影响患者长期治疗的信心。目前，西医对栓塞后综合征的治疗措施有限，部分患者需较长时间才能缓解，因此拟寻求中医药防治TACE术后栓塞后综合征。小柴胡汤为中医“和”法之代表方，能和解少阳、燮理枢机；六味地黄汤作为补阴名方，不仅可以增强机体的免疫功能，也能拮抗肿瘤化疗引起的骨髓抑制等不良反应。在既往的临床实践中，已将小柴胡汤合六味地黄汤加减运用于肝癌栓塞后综合征，取得了不错的疗效。本研究观察了小柴胡汤合六味地黄汤加减对原发性肝癌患者TACE术后栓塞后综合征（发热、肝区疼痛、呕吐等）发生率、严重程度及持续时间和肝功能指标（谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素等）、住院时间的影响，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2016年1月至2019年6月我院拟行TACE治疗的原发性肝癌患者100例，随机分为治疗组与对照组，每组50例。2组患者性别、年龄、肝癌分期（BCLC分期）、病程、TACE平均治疗次数、肿瘤有无假包膜等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 治疗组与对照组一般资料比较

1.2 诊断标准 原发性肝癌诊断标准根据《原发性肝癌诊疗规范（2011年版）》[4]：具有肝硬化以及乙肝病毒和/或丙肝病毒感染背景；典型的肝细胞癌影像学（CT或MRI）特征；血清甲胎蛋白≥400 μg/mL持续1个月或≥200 μg/L持续2个月。

1.3 纳入标准 肝功能Child-Pugh分级A或B级；体力状况评分（ECOG评分）0～2 分；预期生存期＞3 个月；临床分期为Ⅱb、Ⅲa期；不能或不愿接受外科手术的Ⅰb期和Ⅱa期患者；肝内病灶进展，需再次治疗者；临床资料完整，且签署知情同意书者。

1.4 排除标准 依据《原发性肝癌诊疗规范（2011年版）[4]，有TACE治疗绝对禁忌证者；精神疾病或意识障碍者；拒绝服用中药煎剂者；接受其他局部治疗如微波或射频消融者。

1.5 剔除标准 依从性差，发生不良事件或并发症，需改变治疗方案者；治疗过程中合并使用其他药物或治疗方法，特别是对实验结果产生较大影响者；临床资料不全，无法判定疗效者。

1.6 脱落标准 栓塞术后住院时间短于5 d者。

2 治疗方法

2组患者均在介入手术室行TACE治疗：Seldinger技术股动脉穿刺成功后，插管至肝固有动脉造影，明确肿瘤特征（如位置、大小及肿瘤染色程度等）。依据肿瘤特征，超选择插管至肿瘤供血动脉，经导管注入化疗药物与碘油制成混悬乳剂、明胶海绵颗粒。栓塞终点为肿瘤内碘油沉积，肿瘤周围细小门静脉分支显影。化疗方案为奥沙利铂（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20000337，规格：50 mg）、表柔比星（海正辉瑞制药有限公司，国药准字H19990280，规格：10 mg）及雷替曲塞（南京正大天晴制药有限公司，国药准字H20090325，规格：2 mg），具体剂量依据患者体表面积决定。

2.1 对照组 予术后常规治疗，用于应对因栓塞综合征出现的肝功能异常、恶心呕吐等症状，疗程为5 d，均为每日1次。泮托拉唑注射液（杭州中美华东制药有限公司，国药准字H19990166，规格：40 mg）40 mg静滴，每日1次；帕洛诺司琼（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20080716，规 格：0.25 mg）0.25 mg静 推，每日1次；复方甘草酸苷（日本米诺发源制药株式会社，进口药品注册证号H20181051，规格：40 mL）160 mL，多烯磷脂酰胆碱注射液（成都天台山制药有限公司，国药准字H20057684，规格：232.5 mg）465 mg，还原型谷胱甘肽（上海复旦复华药业有限公司，国药准字H20052398，规格：1.2 g）2.4 g静滴，每日1次。

2.2 治疗组 在对照组治疗的基础上加用中药汤剂（以小柴胡汤合六味地黄汤加减组方）口服。药物组成：柴胡15 g，黄芩10 g，生地10 g，淮山药10 g，泽泻10 g，茯苓10 g，山萸肉10 g，丹皮10 g，栀子10 g，法半夏10 g，生姜10 g，甘草6 g。纳呆食少者，加焦山楂10 g、六神曲10 g、鸡内金10 g；腹胀腹痛甚者，加木香10 g、枳壳10 g、延胡索10 g；湿热阳黄者，加茵陈15 g、连翘10 g；臌胀腹水者，加车前子15 g、猪苓10 g、槟榔10 g、牵牛子10 g；身热明显者，加知母10 g、生石膏15 g、淡竹叶10 g。每日1剂，早晚各服1次，起始服药时间为TACE术前2 d，结束服药时间为术后5 d。

3 疗效观察

3.1 观察指标 依据《抗癌药急性及亚急性毒性反应分度标准（WHO标准）》[5]，观察2组患者TACE术后出现栓塞后综合征如发热、肝区疼痛、呕吐等症状的发生例数、严重程度（0-Ⅰ度记为阴性，即未发生栓塞后综合征；Ⅱ-Ⅳ度为阳性，即发生栓塞后综合征，且程度属于严重）及持续时间，计算发生率（即严重率）；术前1周及术后第5天采集外周血检查肝功能指标（谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素），并记录具体数值；待患者症状改善出院后记录2组患者最终住院时间。

3.2 统计学方法 采用SPSS 21.0 统计学软件对数据进行处理，正态分布计量资料描述采用（±s），2 组间均数比较采用t检验；计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

3.3 干预结果

3.3.1 2组患者TACE术后栓塞后综合征的发生率（严重率）、持续时间比较 治疗组患者发热、肝区疼痛、呕吐症状的发生率（严重率）均明显低于对照组（P＜0.05），症状持续时间也短于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 治疗组与对照组TACE 术后综合征的发生率（严重率）及症状持续时间比较

3.3.2 2组患者TACE术前1周与术后第5天肝功能指标比较 TACE术前1周，2组患者谷丙转氨酶、谷草转氨酶和总胆红素水平比较无统计学差异（P＞0.05），术后第5天治疗组上述指标均明显低于对照组（P＜0.05），见表3。

3.3.3 2组患者住院时间比较 治疗组患者住院时间为8～10 d，平均（8.3±0.5）d；对照组患者住院时间为9～11 d，平均（10.4±0.6）d。治疗组平均住院时间明显短于对照组（t=-19.72，P＜0.001）。

4 讨论

栓塞后综合征为原发性肝癌TACE术后出现的临床不良反应之一，是肿瘤组织术后坏死以及使用化疗药物产生的一系列不良反应，包括发热、呕吐、肝区疼痛、食欲下降等症状。刘学章[6]统计分析了原发性肝癌介入栓塞术后综合征总的发生率为93.4%，其中肝区疼痛占87.2%，发热占73.3%，恶心呕吐占68.4%。处理不当会影响患者生活质量，产生不良心理暗示，进而影响整体治疗效果和患者生存期限[7-8]。现阶段治疗多采取对症治疗，包括保肝、止吐及镇痛等药物治疗[9-10]。本研究中对照组药物选用泮托拉唑及帕洛诺司琼抑酸护胃、止吐，复方甘草酸苷、多烯磷脂酰胆碱及还原性谷胱甘肽保肝降酶，均为西医标准治疗方式。

当代医家对于肝癌栓塞后综合征的中医学认识各有不同，主要的治则有健脾益肾[11]、疏肝健脾兼活血化瘀[12]、疏肝健脾兼利湿散结[13]、清热解毒[14]、通腑泄热[15]等。中医学认为肝癌应归属于“癥瘕”“积聚”“黄疸”“臌胀”等范畴。“瘤之为义，留滞而不去也”，“邪之所凑，其气必虚”，“积之成也，正气不足，而后邪气踞之”。由此可见，正虚是肝癌发生的重要因素，故脏腑气血虚亏，痰凝血瘀，蕴结于肝而成肝癌，病位在肝，与脾、胆、胃密切相关，属本虚标实之证。而TACE术后栓塞剂及化疗药物栓塞于肝血管内后，亦如“药毒”之外邪在肝脏局部长期留滞，一则少阳枢机不利，肝胆失于疏泄，郁久化火，热毒内生，耗气伤阴，煎灼营血，瘀滞更甚；再则木郁土壅，横逆乘脾，健运不力，湿浊内停，挟热内蕴，阻滞中焦，致胃失和降，胆汁外溢，衍生诸症。故肝癌患者介入治疗后常有发热或低热缠绵、腹痛、纳差、乏力、恶心呕吐、身黄、苔黄厚腻等表现，笔者认为其病机多因少阳枢机不利、气血不畅、阴虚热郁、胆胃失和，其治疗应以和解为大法，和解少阳、调畅枢机，兼以养阴、和胃、利湿等对症处理。

表3 治疗组与对照组TACE 术前1 周与术后第5 天肝功能指标比较

本研究中小柴胡汤是“少阳枢机之剂，和解表里之总方”，六味地黄汤为平补少阴之名方，合而为用并加减化裁，达邪不伤正，补虚不碍邪，可谓相得益彰。方中柴胡重用为君，苦辛微寒，轻清升散，疏畅气机，黄芩为臣，苦寒燥湿，长于清解中焦湿热，两药相合，疏清并用，胆胃兼调；同时以生地易熟地，养阴清热不滋腻；太子参携山药健脾；泽泻助茯苓健运脾湿；山萸肉补益肝肾，固护正气；配以丹皮、栀子清泻肝经郁火；半夏、生姜和胃降逆止呕；甘草调和诸药，护胃安中。

本研究结果显示，治疗组栓塞后综合征发生率、严重程度明显低于对照组，术后肝功能恢复时间及住院时间缩短，提示小柴胡汤合六味地黄汤加减在降低肝癌TACE术后栓塞后综合征的发生率、严重程度及持续时间等方面具有良好的作用，对肝癌TACE术后并发症防治具有一定成效。但本研究样本较少，下一步拟采用多中心研究，并扩大样本量，结合现代科研技术，探索小柴胡汤合六味地黄汤加减防治肝癌栓塞后综合征的作用机制。