清热化瘀方对瘀热互结型子宫内膜异位症患者疼痛及凝血功能的影响※

何 珏 徐 妍 顾 颖 谷灿灿 胡国华

(上海中医药大学附属第七人民医院妇产科，上海 200137)

子宫内膜异位症(endometriosis，EMT)是具有生长功能的子宫内膜组织(腺体和间质)，在子宫内膜以外的部位出现、生长、浸润、反复出血、形成结节及包块，引起疼痛和不育等[1]。疼痛是EMT的主要症状之一，70%～80%EMT患者伴有非特异性疼痛综合征，包括痛经、性交痛、急性腹痛、慢性盆腔痛及排便痛等。中医学认为，EMT为血瘀胞宫胞络，瘀久化热，形成癥瘕积聚，阻碍气机，导致疼痛。因于热者，清而通之，且瘀者宜消。2017-01—2018-06，我们应用清热化瘀方治疗瘀热互结型EMT 30例，并与血府逐瘀汤治疗30例对照，观察对患者疼痛及凝血功能的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 西医诊断参照《中华妇产科杂志临床指南荟萃》[2]中EMT的诊断标准。①疼痛(痛经、非经期腹痛、性交痛等)、不孕；②盆腔检查发现内异症病灶；③影像学检查发现内异症病灶；④血清癌胚抗原125(CA125)水平轻、中度升高(35～200 U/mL)；⑤腹腔镜下见内异症病灶；⑥病理学检查证实。①②③④为临床诊断，⑤为腹腔镜检查诊断，⑥为病理诊断。中医诊断参照《实用中医妇科学》[3]中癥瘕瘀热互结型。主症：经前或经行期间小腹灼热疼痛；经色红，有血块，经量增多，或行经时间延长；非经期小腹隐痛不适；经行发热；阴道干涩，性交痛。次症：口干咽痛；心烦失眠；小便黄，大便干结。舌脉：舌红，苔黄，脉弦数。具备3项主症、1项次症，参照舌脉即可诊断。

1.1.2 纳入标准 符合以上诊断标准及辨证标准；以痛经为主要临床表现，且最近1个月内痛经视觉模拟评分法(VAS)评分[4]≥3分；近3个月未服用激素类药物；年龄18～50岁；本研究经医院医学伦理委员会审批通过，患者自愿签署知情同意书。

1.1.3 排除标准 对受试药物过敏者；具有明确手术指征者；有生育要求者；因子宫腺肌症、急慢性盆腔炎、生殖系统肿瘤等其他原因引起的盆腔疼痛；合并严重心、肝、肾、造血系统等内科疾病；恶性肿瘤、精神疾病患者；未按规定用药，无法判断疗效，或资料不全等影响疗效或安全性判断者。

1.2 一般资料 全部60例均为上海中医药大学附属第七人民医院妇产科门诊患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组30例，年龄18～50岁，平均(40.33±4.85)岁；病程1～8年，平均(3.33±1.18)年；已婚28例，未婚2例；已育20例，未育10例。对照组30例，年龄19～50岁，平均(38.87±5.57)岁；病程1～7年，平均(3.57±1.19)年；已婚27例，未婚3例；已育22例，未育8例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 治疗组 予清热化瘀方。药物组成：大血藤30 g，蒲公英15 g，川楝子9 g，牡丹皮9 g，生蒲黄15 g，赤芍15 g，没药6 g，三棱9 g，莪术9 g，柴胡9 g，延胡索9 g，刘寄奴15 g。日1剂，水煎2次取汁400 mL，分早、晚2次服。

1.3.2 对照组 予血府逐瘀汤。药物组成：当归15 g，生地黄12 g，桃仁6 g，红花6 g，枳壳9 g，赤芍15 g，柴胡6 g，川芎9 g，桔梗9 g，牛膝9 g，甘草6 g。日1剂，水煎2次取汁400 mL，分早、晚2次服。

1.3.3 疗程及其他 2组均于月经来潮第1 d开始服药，经期不停药，3个月经周期为1个疗程，治疗1个疗程，疗程结束后随访3个月评价远期疗效。

1.4 观察指标及方法 ①采用VAS评价患者治疗前后痛经情况。即在1条10 cm的直线两端分别表示“无痛”(0分)和“最剧烈的疼痛”(10分)，最高分为10分。患者根据自身疼痛感受，在直线上标注表达痛经程度的点作为评分依据。1～3分为轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，7～10分为重度疼痛。②非经期慢性盆腔痛分级量表标准参照《子宫内膜异位症》[5]，轻度：偶尔盆腔不适或经前疼痛；中度：大多数时间可感到疼痛；重度：需强力的止痛剂才能止痛。③均清晨抽取患者空腹肘静脉血3～5 mL。采用全自动模块式血液体液分析仪[XN-3000型，希森美康医用电子(上海)有限公司]检测血常规，记录PLT；采取抗凝，静置30 min后，3 000 r/min进行离心，分离血浆，-20 ℃保存。采用全自动血液凝固分析仪[CP2000型，积水医疗科技(中国)有限公司]检测凝血功能，记录D-二聚体(D-D)；采取抗凝，静置30 min后，3 000 r/min进行离心，分离血清，-20 ℃保存。应用酶标仪(GloMax-Multi型，美国Promega生物公司)，采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血管内皮生长因子(VEGF)，试剂盒由上海酶联生物科技有限公司提供。④采用全自动血液流变分析仪(MVIS-2040型，重庆天海医疗设备有限公司)检测血液流变学指标血浆黏度、全血黏度(高切)、全血黏度(低切)、红细胞聚集指数。⑤采取抗凝，静置30 min后，3 000 r/min进行离心，分离血清，-20 ℃保存。采用全自动生化分析仪[Cobas8000型，罗氏诊断产品(上海)有限公司]，采用化学发光法检测CA125。⑥应用彩色超声诊断系统[飞利浦(中国)投资有限公司]检测患者子宫内膜异位囊肿直径。

1.5 远期疗效标准 治愈：疼痛消失，连续3个月经周期未复发；好转：疼痛减轻或消失，但不能维持3个月经周期以上；未愈：疼痛未改善[6]。总有效率=(治愈+好转)例数/总例数×100%。

2 结 果

2.1 2组治疗前后痛经及非经期慢性盆腔痛程度比较 见表1。

表1 2组治疗前后痛经及非经期慢性盆腔痛程度比较 例

表1数据经Ridit分析，治疗组治疗后痛经及非经期慢性盆腔痛程度缓解均优于本组治疗前、对照组治疗后(P<0.05)；对照组治疗后非经期慢性盆腔痛程度缓解优于本组治疗前(P<0.05)。

2.2 2组治疗前后PLT、D-D及VEGF比较 见表2。

治疗组(n=30)治疗前治疗后对照组(n=30)治疗前治疗后PLT(×109/L)399.99±24.86157.63±22.63∗△405.77±24.00283.62±40.14∗D-D(mg/L)1.58±0.310.50±0.09∗△1.49±0.291.34±0.11∗VEGF(ng/L)63.89±10.1220.91±5.06∗△64.05±8.0945.17±18.18∗

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表2可见，2组治疗后PLT、D-D及VEGF均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。

2.3 2组治疗前后痛经VAS评分比较 治疗组30例，治疗前痛经VAS评分(5.00±2.21)分，治疗后(1.47±1.14)分；对照组30例，治疗前痛经VAS评分(5.80±1.92)分，治疗后(4.80±0.76)分。2组治疗后痛经VAS评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。

2.4 2组治疗前后血液流变学指标比较 见表3。

治疗组(n=30)治疗前治疗后对照组(n=30)治疗前治疗后血浆黏度(mPa·s)1.86±0.360.77±0.12∗△2.01±0.411.73±0.34∗全血黏度(高切)(mPa·s)9.89±2.145.27±1.08∗△9.91±2.326.61±2.00∗全血黏度(低切)(mPa·s)59.42±15.3843.39±8.37∗△68.35±19.0051.20±15.51∗红细胞聚集指数7.31±2.793.98±0.95∗△6.07±2.306.15±1.72

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表3可见，治疗组治疗后血浆黏度、全血黏度(高切)、全血黏度(低切)及红细胞聚集指数均较本组治疗前降低(P<0.05)；对照组治疗后血浆黏度、全血黏度(高切)及全血黏度(低切)均较本组治疗前降低(P<0.05)；治疗组治疗后血浆黏度、全血黏度(高切)、全血黏度(低切)及红细胞聚集指数均低于对照组(P<0.05)。

2.5 2组治疗前后CA125及子宫内膜异位囊肿直径比较 见表4。

治疗组(n=30)治疗前治疗后对照组(n=30)治疗前治疗后CA125(U/mL)68.96±14.5051.70±15.23∗△62.04±12.3757.00±15.14∗子宫内膜异位囊肿直径(mm)33.72±13.1122.31±8.53∗△30.79±11.3925.31±6.84∗

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表4可见，2组治疗后CA125及子宫内膜异位囊肿直径均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后降低更明显(P<0.05)。

2.6 2组远期疗效比较 见表5。

表5 2组远期疗效比较 例

与对照组比较，*P<0.05

由表5可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组远期疗效优于对照组。

3 讨 论

现代医学认为，EMT可能是一种高凝状态疾病，凝血系统作为机体主要防御系统，在EMT发病机制中有促进作用，并与疼痛机制相关。EMT患者活化部分凝血活酶时间(APTT)和凝血酶时间(TT)缩短，血小板计数(PLT)水平升高[7]。抑制PLT在病灶聚集可减少炎症细胞如巨噬细胞等在病灶浸润，降低血管生成，减轻病灶纤维化，改善模型小鼠热痛觉过敏[8]。EMT相关性疼痛包括痛经、性交痛、慢性盆腔痛、急性腹痛及排便痛等，其中以痛经、慢性盆腔痛、性交痛较常见。临床将非类固醇类抗炎药(NSAID)、口服避孕药及高效孕激素作为治疗EMT相关性疼痛的一线药物，然而所有药物仅在治疗期间有效，停药后有高复发率，且存在一定副作用，如激素抑制引起的围绝经症状，医源性异常子宫出血、骨质丢失、肝功能损伤、消化道溃疡、血栓形成等，因此目前对EMT引起的相关性疼痛治疗尚不理想。

有学者认为，EMT患者可能存在相对性血液高凝状态和炎性反应，患者血液呈黏、浓、凝、聚特点，且与病情严重程度、疼痛有关[9]。EMT病灶及患者腹腔内环境存在有利于PLT聚集的因素，如组织因子(TF)、凝血酶及血栓素A2(TXA2)等，间接或直接的血小板活化因子促使PLT在病灶局部活化聚集，通过腹腔内环境与异位内膜相互作用，更进一步促进异位病灶形成。PLT减少后能显著降低EMT病灶的大小，并改善EMT小鼠的痛觉过敏[10]。VEGF在EMT发病过程中发挥着重要的作用[11-12]。血管内皮损伤及功能障碍可导致凝血系统与纤溶系统失去动态平衡，VEGF也可诱导血小板黏附于血管内皮细胞而出现高凝状态[13]。研究表明，EMT患者血清中VEGF水平升高，并且随着患者病情的加重VEGF水平也逐渐升高[14]。

中医学认为，血瘀是EMT疼痛相关症状的基本证候要素。血瘀证的病理特点是由多种因素引起的血行不畅，脉道壅塞，或积于脉内，或溢于脉外。《景岳全书·妇人规》记载“瘀血流滞作癥，唯妇人有之……总由血动之时，余血未净，而一有所逆，则留滞日积而渐以成癥矣”，《医林改错》云“凡肚腹疼痛，总不移动，是血瘀”。又复瘀久化热，热蕴血分，燔灼营血，炼血成瘀，则瘀更甚，以致局部瘀热互为因果，瘀热相搏，胶结难化，血脉涩滞，经络不畅，不通则痛。现代中医学认为，血瘀的本质为血液流变学异常、血液循环障碍、微循环障碍及血流动力学异常，血液流变性的改变有共同特征，均呈“浓”“黏”“凝”“聚”状态[15]。现代医学研究也证实，这些血液理化性质的改变是血瘀证发生的主要生化基础[16-17]。血瘀证伴有PLT聚集异常、纤维蛋白原(FIB)增高、血黏度增加、红细胞比容升高等病理变化，还与血管内皮细胞的损伤、血栓形成、微循环障碍等病理过程有关[18]。血瘀证患者有VEGF、D-D、PLT等因子的增高，造成血液高凝状态[19-22]。因此，血瘀证与EMT的PLT聚集异常、凝血亢进的病理机制相关。2组治疗后PLT、D-D及VEGF均降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)，表明清热化瘀方可通过下调血清VEGF浓度，抑制PLT等凝血相关因子的聚集与黏附。在EMT相关性疼痛治疗方面，根据其“血瘀”“不通则痛”机制，以活血化瘀为治法。血府逐瘀汤为活血化瘀代表方，为诸逐瘀汤之首，重在活血化瘀，调达气机，行气止痛。方中桃仁、红花走血分，既活血通经，又祛瘀止痛；柴胡、枳壳一升一降，行气宽胸；川芎享“血中气药”之誉，上行颠顶，下走血海，既活血化瘀，又行气止痛；当归补血活血；赤芍、生地黄清热散瘀，养阴生津。血府逐瘀汤的药理机制包括改善血液流变学特征，保护血管内皮功能，抑制PLT聚集，抑制非特异性炎性反应，抗氧化应激，抑制细胞凋亡和促进血管新生等[23]。通过抑制内皮细胞间黏附分子(ICAM-1)、血管细胞黏附分子(VCAM-1)、血小板-内膜细胞黏附分子(PEAM-1)及一氧化氮合酶(iNOS)的表达，降低基质金属蛋白酶9(MMP-9)和MMP-9/基质金属蛋白酶抑制剂1(TIMP-1)的水平等，减轻血液淤滞状态[24]。并通过降低经血前列腺素E2(PGE2)、PGF2α表达，调节脑5-羟色胺(5-HT)含量，提高疼痛阈值，起到止痛作用[25]。因此，目前广泛应用于EMT疼痛的治疗。

我们认为，邪留冲任者，治贵在通。因热邪内陷而与瘀血搏结不行，属瘀热在血分，以清热化瘀为治，治疗因“瘀热”引起的病理损伤，调节凝血系统，改善痛经及慢性盆腔痛。清热化瘀方中大血藤、蒲黄为君药，清热化瘀；蒲公英、刘寄奴为臣药，散瘀热血滞；三棱、莪术、柴胡、延胡索、没药、牡丹皮、赤芍为佐药，凉血活血，养血柔肝，行气止痛；川楝子为使药，疏肝气，泻肝火，引药入厥阴经。全方清热凉血以除其热，化瘀行气以散其结，疏利冲任以通其络，使热去结散，气调血和，通则不痛。现代药理研究表明，大血藤、蒲公英、刘寄奴等清热中药通过多途径抑制炎症因子的表达[26-28]；蒲黄、三棱、莪术等化瘀类中药通过促进细胞凋亡、抑制血管生成、抑制PLT聚集等控制瘤体生长[29-31]；延胡索、川楝子、没药等止痛类中药通过竞争阿片受体，减少神经因子分泌，缓解平滑肌痉挛等，起到中枢和外周镇痛作用[32-36]。清热化瘀类中药通过改善血液流变学、抑制PLT聚集、干预血管生成、抑制炎症介质产生等多种途径改善血瘀情况，从而缩小EMT病灶，缓解相关性疼痛[37]。

CA125是一种由体腔上皮细胞表达的糖蛋白，主要来源是子宫内膜，其浓度与内膜生物活性密切相关，在EMT中可呈高表达[38]。本研究结果表明，2组治疗后血清CA125水平及子宫内膜异位囊肿直径均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组低于对照组(P<0.05)，说明清热化瘀方能有效调控EMT患者的CA125水平，缩小病灶，抑制疾病进展。同时，2组治疗后痛经、非经期盆腔痛均有一定缓解，治疗组疼痛程度改善明显(P<0.05)，且停药后治疗组总有效率优于对照组(P<0.05)。治疗组治疗后血液流变学指标血浆黏度、全血黏度(高切)、全血黏度(低切)、红细胞聚集指数低于对照组(P<0.05)，说明治疗组显著改善患者血液高凝状态，其疗效优于血府逐瘀汤。

综上所述，清热化瘀方可能通过改善EMT患者高凝状态，促进血液流变学及局部微循环改善，松解盆腔粘连，使盆腔淤血吸收，缩小异位病灶体积，减轻疼痛。