清热化痰散结方对非哺乳期乳腺炎患者炎性腺体组织免疫球蛋白G、免疫球蛋白M及血管内皮生长因子水平的影响※

张 军 张卫东 闵美林

(南京中医药大学附属无锡医院甲乳科，江苏 无锡 214071；南京中医药大学第一临床医学院2016级博士研究生，江苏 南京 210041)

非哺乳期乳腺炎因其破溃后分泌物中常夹有白色粉刺样或油脂样物质，故又将其称为“粉刺性乳痈”。非哺乳期乳腺炎是一类乳腺良性炎性疾病，近几年发病率逐年上升，该病病程长、难治愈、极易复发及多个窦道形成的特点严重影响患者生活质量。手术治疗多会导致乳房严重变形甚至乳房全切，给患者造成极大的心理影响。非哺乳期乳腺炎属中医外科学乳痈范畴，中医药治疗具有独特疗效。2017-01—2019-01，我们在一般综合治疗基础上应用清热化痰散结方治疗非哺乳期乳腺炎30例，并与一般综合治疗30例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 参照《乳腺病学》[1]中非哺乳期乳腺炎的诊断标准：①非妊娠期、非哺乳期20～50岁女性；②有乳头凹陷或溢液，乳晕处或乳房外周肿块疼痛，或伴红肿甚至化脓；③溃破后脓液中夹杂有粉刺样物质，溃后形成瘘管，反复发作，可形成瘢痕及僵块；④乳腺彩超、钼靶、乳头溢液涂片检查有助诊断，穿刺病理明确诊断。病理诊断参照《乳腺病理活检解读》[2]。中医诊断参照《中医病证诊断疗效标准》[3]中乳痈的诊断标准。

1.1.2 纳入标准 符合以上诊断标准；病理确诊为浆细胞性乳腺炎(PCM)、乳腺导管周围乳腺炎(PDM)、肉芽肿性小叶性乳腺炎(GLM)；无烟酒不良嗜好；无甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进史；入组前4周内未使用免疫抑制剂或激素治疗；无严重器质性疾病；本研究经医院医学伦理委员会审批通过，患者自愿签署知情同意书。

1.1.3 排除标准 有皮肌炎、下肢结节性红斑、类风湿关节炎等免疫性疾病；哺乳期或妊娠期妇女；伴有肝、肾、心脑血管和造血系统等严重原发性疾病；不能接受口服中药煎剂者；有精神疾病或近期曾服用抗抑郁、抗焦虑等精神类药物者。

1.2 一般资料 全部60例均为南京中医药大学附属无锡医院甲乳科已婚患者，门诊1例，住院59例，按照随机数字表法分为2组。治疗组30例，年龄24～45岁，平均(33.26±8.55)岁；病程5～120 d，平均(34.56±21.67) d；病理类型：PCM 11例，PDM 10例，GLM 9例；单纯肿块者14例，伴脓肿(溃破)者9例，伴窦道者7例；肿块直径：≥5 cm 16例，2～5 cm 13例，<2 cm 1例；局部皮肤黯红或紫红8例，皮肤鲜红11例，皮肤稍红8例，皮肤不红3例；有流产史18例；乳头溢液12例，乳头凹陷18例。对照组30例，年龄26～46岁，平均(34.63±7.44)岁；病程2～160 d，平均(33.23±21.02) d；病理类型：PCM 13例，PDM 8例，GLM 9例；单纯肿块者12例，伴脓肿(溃破)者9例，伴窦道者9例；肿块直径：≥5 cm 19例，2～5 cm 10例，<2 cm 1例；局部皮肤黯红7例，皮肤鲜红13例，皮肤稍红6例，皮肤不红4例；有流产史8例；乳头溢液11例，乳头凹陷19例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予一般综合治疗。注射用五水头孢唑林钠(深圳华润九新药业有限公司，国药准字H20060600)2 g，加入0.9%氯化钠注射液250 mL中，每日2次静脉滴注，治疗5 d；肿块无脓者外敷青宝散(我院制剂，苏药制字Z04000202)，每日2次，每次2 h，治疗1个月；脓肿切开引流后或窦道者，每日外科换药1次，直至腔道愈合；局部应用微波治疗仪(CYP-I型，珠海和佳医疗设备股份有限公司)进行微波射频治疗，每日2次，每次20 min，治疗1个月。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加清热化痰散结方。药物组成：蒲公英15 g，连翘10 g，野菊花10 g，紫花地丁10 g，鹿角粉2 g，金银花10 g，陈皮15 g，半夏10 g，丹参15 g，当归10 g，川芎10 g，天花粉15 g，玉竹10 g，夏枯草10 g，甘草3 g。由我院标准化煎药机煎制，水煎取汁200 mL，分早、晚餐前温服。若有胃病则餐后服。连续治疗1个月。

1.4 观察指标及方法 ①应用疼痛视觉模拟评分法(VAS)[4]评价乳房疼痛程度，即以一条10 cm的直线两端分别表示“无痛”(0)和“最剧烈的疼痛”(10)，患者根据自身疼痛感受，在直线上标注表达疼痛程度的点作为评分依据，0分表示不痛；10分表示疼痛剧烈难忍，影响睡眠和饮食。临床采用卡尺测量乳房肿块直径：乳房无肿块记0分，乳房肿块直径<2 cm记2分，2～4 cm记4分，4～5 cm记6分，≥5 cm记8分。乳房肿块皮肤红肿程度评分标准[1]：肿块处皮肤不红记0分，微红记2分，鲜红记4分，紫红或黯红记6分。②治疗前后，在穿刺、脓肿切开引流或换药时取患者1.5 cm×1.0 cm的炎性腺体组织，制作低温组织匀浆，取上清液，用酶联免疫吸附法(ELISA)测定免疫球蛋白G(IgG)、IgM及血管内皮生长因子(VEGF)含量，试剂盒均购自上海玉博生物科技有限公司。

1.5 疗效标准 痊愈：肿块基本消散，红肿基本消退，疼痛基本消失；显效：肿块明显缩小，疼痛明显减轻，红肿明显消退；有效：肿块稍有缩小，红肿、疼痛稍有减轻；无效：肿块不消或渐增大，红肿消退不明显，疼痛无明显缓解[5]。以痊愈+显效+有效统计总有效。

2 结 果

2.1 2组治疗前后疼痛VAS评分、肿块评分及红肿评分比较 见表1。

表1 2组治疗前后疼痛VAS评分、肿块评分及红肿评分比较 分，

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表1可见，2组治疗后疼痛VAS评分、肿块评分及红肿评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。

2.2 60例患者治疗前IgG、IgM及VEGF水平比较 见表2。

nIgGIgMVEGF单纯肿块261 945.39±68.5175.51±35.2644.94±44.3伴脓肿(溃破)181 489.11±34.3∗125.45±16.2∗1 467.47±52.6∗伴窦道16940.28±53.4∗△33.54±6.56∗△902.28±76.5∗△

与单纯肿块比较，*P<0.05；与伴脓肿(溃破)比较，△P<0.05

由表2可见，伴脓肿(溃破)、伴窦道者IgG、IgM均低于单纯肿块者(P<0.05)，伴窦道者IgG、IgM均低于伴脓肿(溃破)者(P<0.05)；伴脓肿(溃破)、伴窦道者VEGF均高于单纯肿块者(P<0.05)，伴窦道者VEGF低于伴脓肿(溃破)者(P<0.05)。

2.3 2组治疗前后炎性腺体组织IgG、IgM及VEGF水平比较 见表3。

治疗组(n=30)治疗前治疗后对照组(n=30)治疗前治疗后IgG1 675.80±484.32996.23±331.17∗△1 674.01±746.571 404.45±464.77∗IgM76.30±30.6251.45±25.78∗△88.29±38.1369.68±25.25∗VEGF784.00±148.20263.41±215.99∗△815.00±174.64491.14±321.65∗

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表3可见，2组治疗后炎性腺体组织IgG、IgM及VEGF均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。

2.4 2组疗效比较 见表4。

表4 2组疗效比较 例(%)

与对照组比较，*P<0.05

由表4可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

3 讨 论

非哺乳期乳腺炎临床上主要表现为乳房肿块疼痛、乳头凹陷、乳头溢液、非哺乳期乳房脓肿、乳头部瘘管等。该病目前尚缺乏统一命名，现代医学根据病理可分为PCM、PDM及GLM。非哺乳期乳腺炎目前发病机制尚不明确，但多与高泌乳素血症、乳头凹陷、乳头畸形、肥胖、流产等因素有关，这些因素可引起机体免疫应答、炎性反应、血管新生的发生。目前临床对非哺乳期乳腺炎的治疗多采用抗生素、免疫抑制剂、抗结核、激素、内分泌治疗等，但多效果一般。

我国中医外科大家顾伯华教授曾于1958年首次将非哺乳期乳腺炎形成瘘管命名为“慢性复发性伴有乳头内缩的乳晕部瘘管”[6]。陆德铭教授继承了顾教授经验，认为这种“慢性复发性伴有乳头内缩的乳晕部瘘管”是PCM瘘管形成，并首次将PCM收入《中医外科学》，并命名为“粉刺性乳痈”[6]。陈红风认为，乳房疾病与肝、胃二经关系密切，常因情志不遂、肝失疏泄、肝气郁滞、营血不从、气滞血凝，堵塞乳络，导致乳络不通，热毒积聚，郁堵日久，终致热盛肉腐而为脓肿[7]。高晴倩等[8]认为，脏腑功能失调是导致疮疡发生的重要因素，脾胃功能失司，则易气郁生热，聚湿生痰，肝胆失其疏泄升发功能，肾精亏虚、冲任失调、乳房经络不畅为该病发生的先决条件，痰热互结于体内为该病病机，热毒与痰湿合为邪毒，相互作用。卞卫和等[9]认为，非哺乳期乳腺炎病机主要分为两方面，一是本虚，先天不足，七情内伤；二为标实，如外感邪毒，两方面共同导致气血及冲任失调，引起气血及痰湿凝聚乳络，聚而成块，郁久化热化火，肉腐成脓。中医学认为，女性乳头归属于肝经，乳房归属于胃经，非哺乳期乳腺炎病位在乳头、乳房，皆归属肝、胃经，病机均与痰凝、血瘀、热毒互结有关。总之，非哺乳期乳腺炎病因病机主要有肝郁气滞，痰凝互结，热毒蕴结，冲任失调，阳虚标实等,其中痰瘀邪热互结是标实重点，阳虚是本虚重点。肝失疏泄可导致气机郁滞，肝木盛可克伐脾土，导致脾失健运，升清降浊功能失调，进而痰浊阻滞，阻塞乳络；郁久化热，进一步煎炼津液而为瘀；痰瘀日久，聚而蕴热成毒；最终导致痰、瘀、毒三者互结，故化痰、祛瘀、清热治法应贯穿于整个治疗过程[10-11]。清热化痰散结方以性寒、味甘微苦之蒲公英为君药，清热解毒，消肿散结；金银花、连翘、野菊花、紫花地丁疏风透邪，清热解毒，为臣药；陈皮、半夏、夏枯草化痰散结，天花粉、玉竹清热养阴，丹参、川芎、当归活血化瘀，鹿角粉温阳通络，共为佐药；甘草调和诸药，为使药。全方寒温共用，通补并施，共奏清热解毒、化痰理气、活血散结之功。现代药理研究表明，蒲公英对溶血性链球菌及金黄色葡萄球菌的耐药菌株有较强的杀菌作用[12]；金银花对绿脓杆菌、伤寒杆菌、人型结核杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等有一定抑制作用[12]；连翘醇提取物能降低炎症病灶微血管壁的脆性及抗渗出[12]；紫花地丁有一定的抑制杆菌生长的作用[12]；夏枯草煎剂对链球菌、大肠杆菌、葡萄球菌、伤寒杆菌、变形杆菌等有一定的抑制作用[12]；丹参煎剂对变形杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等均有不同程度的抑制作用[12]；当归水提取物有降低血管通透性的作用[12]；半夏、陈皮能抑制血管通透性[12]。

非哺乳期乳腺炎临床以疼痛、肿块、红肿为主要表现。本研究结果显示，治疗后治疗组疼痛VAS评分、肿块评分及红肿评分均低于对照组(P<0.05)，说明清热化痰散结方能明显减轻非哺乳期乳腺炎患者疼痛症状，促进局部红肿消退，缩小肿块，有效缓解临床症状及体征。从临床疗效来看，治疗组总有效率(86.67%)高于对照组(53.33%，P<0.05)，表明清热化痰散结方治疗效果优于一般综合治疗。

IgM是体液免疫中发生初次免疫应答的主要抗体，再次免疫应答产生的主要抗体则是IgG，IgM激活补体系统后可有效提高总补体(C)和C4水平，加重乳腺的免疫应答，从而对乳腺腺体组织产生损伤[13]。IgG水平升高还易引起抗体依赖性细胞毒性作用及继发细胞损伤[14]。有较多研究表明，非哺乳期乳腺炎与外周血Ig异常有关[15-16]，而关于非哺乳期乳腺炎局部炎症组织中Ig的研究较少，非哺乳期乳腺炎腺体组织中Ig含量的变化可直接反映局部免疫反应水平。本研究发现，伴脓肿(溃破)、伴窦道者IgG、IgM均低于单纯肿块者(P<0.05)，这提示可能单纯肿块者局部组织中各种炎症因子引起初次免疫应答及再次免疫应答较强烈，对局部腺体组织产生较强的损伤，而伴脓肿者机体免疫应答水平较单纯肿块者降低，免疫反应对腺体的损伤也降低；伴窦道者IgG、IgM均低于伴脓肿(溃破)者(P<0.05)，提示在疾病演变到窦道时，可能机体体液免疫应答水平最低，对腺体的损伤也相对最小。治疗组治疗后炎性腺体组织中IgG、IgM均低于对照组(P<0.05)，表明清热化痰散结方能有效降低非哺乳期乳腺炎局部组织的免疫应答，进而降低免疫反应对乳腺腺体组织的损伤。

血管新生是指血管的内皮细胞以出芽的方式生成新血管的过程[17]。VEGF是一种具有促进内皮细胞增殖作用的因子，可促进内皮细胞生长和诱导血管新生。炎症刺激血管生长的可能机制一方面是炎性组织局部的低氧或缺氧可上调VEGF，从而促进血管新生；另一方面是巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞等炎症细胞也能促进血管新生。有关VEGF的研究主要集中在恶性肿瘤领域、血管病变领域及肠炎、关节炎等领域。张书起等[18]研究大鼠乳腺炎时，发现大鼠乳腺组织受到感染，激活了乳腺组织中的肥大细胞，且肥大细胞呈现过度活化，可表现为明显的脱颗粒，进而大量VEGF被释放，释放的VEGF又促进了炎症细胞浸润及肥大细胞增殖，进一步刺激内皮细胞后，基质降解蛋白酶类产生并可破坏血管壁完整性，使血管壁的通透性增加，导致血管损伤，从而导致乳房肿胀，加剧炎症。本研究发现伴脓肿(溃破)、伴窦道者VEGF均高于单纯肿块者(P<0.05)，伴窦道者VEGF低于伴脓肿(溃破)者(P<0.05)，这提示单纯肿块者在疾病发生之初，虽局部组织发生较强烈的免疫应答，但VEGF水平低，可能与需肥大细胞活化、脱颗粒的过程后才能释放VEGF有关；疾病进一步演变到脓肿时VEGF水平显著升高，可能与VEGF在炎症因子激活肥大细胞后被大量释放有关，同时大量释放的VEGF又可增加血管壁的通透性，损伤血管而加重脓肿；出现窦道时机体的免疫应答水平显著降低，可能局部组织中炎症因子减少，减弱肥大细胞的脱颗粒，也进而减少了VEGF的释放。治疗组治疗后炎性腺体组织VEGF低于对照组(P<0.05)，说明清热化痰散结方能有效抑制血管新生，缩小肿块，抑制疾病进展。

综上所述，清热化痰散结方治疗非哺乳期乳腺炎，能较好地降低局部腺体组织的免疫应答，缓解炎性反应，减轻患者的临床症状、体征，安全可行，值得临床进一步研究推广。