血清CA125、HE4联合PLR、NLR、MLR诊断上皮性卵巢癌的临床价值

李飞霞，田刚，余婷，牛星燕，张冬萍，彭芸花，3

1 兰州大学第一临床医学院，兰州730000；2 兰州大学第一医院;3 海南医学院第二临床学院

上皮性卵巢癌(EOC)是卵巢恶性肿瘤中最常见的病理类型，也是预后最差的一种类型[1]。有研究报道，早期EOC患者5年生存率为80%～93%，但EOC早期症状隐匿，一旦发现多为晚期，预后较差，5年生存率不足30%[2]。因此，提高EOC早期诊断效率对改善患者预后具有重要意义。糖类抗原125(CA125)、人附睾蛋白4(HE4)是EOC诊断和术后复发监测较为理想的肿瘤标志物，但二者对EOC早期诊断的敏感性和特异性不高，临床应用价值有限。炎症被认为是肿瘤的第七大特征，肿瘤相关性炎症在肿瘤的发生、发展过程中具有重要作用。有研究报道，炎症微环境能够促进肿瘤细胞增殖并诱导肿瘤血管生成，促进肿瘤细胞免疫逃逸以及肿瘤细胞侵袭和迁移[3]。血小板与淋巴细胞比值(PLR)、中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、单核细胞与淋巴细胞比值(MLR)是反映全身炎症反应较好的指标。近年研究发现，肝癌[4]、肺癌[5]、结直肠癌[6]、胃癌[7]等恶性肿瘤患者PLR、NLR、MLR升高，并且其水平变化可作为评估患者预后的指标。有研究还发现，PLR、NLR、MLR不仅有助于鉴别卵巢良恶性肿瘤，还能用于预测卵巢癌患者预后[8]。但目前血清CA125、HE4联合PLR、NLR、MLR能否用于EOC早期诊断尚不清楚，鲜见相关报道。为此，本研究探讨了血清CA125、HE4联合PLR、NLR、MLR诊断EOC的临床价值。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2014年1月～2018年12月兰州大学第一医院收治的EOC患者147例(观察组)。所有患者经术后组织病理检查明确诊断。纳入标准：①符合EOC诊断；②初诊；③入院后1周内接受手术治疗；④术前未接受任何抗肿瘤治疗；⑤临床病历资料完整。排除标准：①合并其他影响血细胞计数的疾病者；②合并子宫内膜异位症者；③入院前2周内接受抗感染治疗者；④术前接受任何抗肿瘤治疗者；⑤有妇科手术史者；⑥处于月经期或妊娠期者。患者年龄17～77(50.86±10.91)岁；临床分期：早期(FIGO分期Ⅰ、Ⅱ期)53例，晚期(FIGO分期Ⅲ、Ⅳ期)94例。同期随机选择在兰州大学第一医院就诊的卵巢良性肿瘤患者150例(对照组)，均经术后组织病理检查证实，年龄15～76(43.16±16.04)岁。两组年龄具有可比性。本研究经兰州大学第一医院医学伦理委员会批准，所有研究对象或其家属知情同意。

1.2 血清CA125、HE4检测 所有研究对象入院次日，采集清晨空腹肘静脉血4 mL，置于真空抗凝采血管中，室温静置30 min，3 000 r/min离心15 min，留取上层血清，-80 ℃冰箱保存，待标本成批。采用罗氏E601电化学发光分析仪及其配套试剂检测血清CA125、HE4。血清CA125正常参考值0～35 U/mL，血清HE4正常参考值0～60.5 pmol/L。

1.3 PLR、NLR、MLR计算 所有研究对象入院次日，采集清晨空腹肘静脉血4 mL，置于真空抗凝采血管中。采血1 h内，采用Sysmex XE-2100全自动血液分析仪及其配套试剂检测血小板计数、中性粒细胞绝对值、单核细胞绝对值、淋巴细胞绝对值，计算PLR、NLR、MLR。PLR=血小板计数/淋巴细胞绝对值，NLR=中性粒细胞绝对值/淋巴细胞绝对值，MLR=单核细胞绝对值/淋巴细胞绝对值。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0统计软件。计量资料以M(P25，P75)表示，结果比较采用Mann-Whitney U秩和检验。采用受试者工作特征(ROC)曲线评估CA125、HE4、PLR、NLR、MLR诊断EOC的价值，并确定相应的cut off值；采用MedCalc19医学统计软件分析各指标联合时诊断的准确性、敏感性和特异性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清CA125、HE4水平和PLR、NLR、MLR比较 见表1、2。

表1 两组血清CA125、HE4水平比较[M(P25，P75)]

注：与对照组比较，*P<0.05；与同组早期比较，#P<0.05。

表2 两组PLR、NLR、MLR比较[M(P25，P75)]

注：与对照组比较，*P<0.05；与同组早期比较，#P<0.05。

2.2 血清CA125、HE4和PLR、NLR、MLR单独或联合诊断EOC的效能分析 血清CA125、HE4和PLR、NLR、MLR单独诊断EOC的效能见表3。血清CA125联合PLR、NLR、MLR诊断EOC的ROC曲线下面积(AUC)为0.929(95%CI：0.900～0.958)，其诊断EOC的敏感性为90.87%、特异性为92.67%、准确性为92.90%，血清HE4联合PLR、NLR、MLR诊断EOC的AUC为0.934(95%CI：0.902～0.966)，其诊断EOC的敏感性为85.03%、特异性为94.00%、准确性为93.40%；血清CA125、HE4联合PLR、NLR、MLR诊断EOC的AUC为0.941(95%CI：0.913～0.970)，其诊断EOC的敏感性为91.07%、特异性为96.00%、准确性为94.10%。

表3 血清CA125、HE4和PLR、NLR、MLR单独诊断EOC的效能分析

2.3 血清CA125、HE4和PLR、NLR、MLR单独或联合诊断早期EOC的效能分析 血清CA125、HE4和PLR、NLR、MLR单独诊断早期EOC见表4。血清CA125联合PLR、NLR、MLR诊断早期EOC的AUC为0.864(95%CI：0.807～0.923)，其诊断EOC的敏感性为89.45%、特异性为77.89%、准确性为86.40%，血清HE4联合PLR、NLR、MLR诊断早期EOC的AUC为0.863(95%CI：0.803～0.923)，其诊断早期EOC的敏感性为86.79%、特异性为74.47%、准确性为86.30%，血清CA125、HE4联合PLR、NLR、MLR诊断早期EOC的AUC为0.908(95%CI：0.825～0.932)，其诊断早期EOC的敏感性为90.36%、特异性为80.85%、准确性为90.80%。

表4 血清CA125、HE4和PLR、NLR、MLR单独诊断早期EOC的效能分析

3 讨论

卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤，也是女性癌症死亡的主要原因。EOC是卵巢癌中最常见的一种类型，占卵巢原发恶性肿瘤的85%～90%。EOC早期症状隐匿，大多数患者就诊时已出现广泛转移，预后较差，病死率较高。迄今为止，尚无行之有效的EOC早期筛查方法。CA125是一种来源于胚胎发育期体腔上皮的大分子糖蛋白，HE4最早发现于人的附睾远端上皮细胞中，属于乳清酸性蛋白家族，二者均为卵巢癌临床诊断、预后评估和复发监测较为理想的肿瘤标志物[9～10]。但CA125、HE4对EOC早期诊断的敏感性和特异性不高，也不支持对一般人群的常规筛查[11]。因此，探索EOC新的早期诊断方法成为临床研究的热点。

1863年，德国物理学家Vichow等[12]首次把肿瘤与炎症细胞联系起来。越来越多的研究证实，肿瘤相关的炎症细胞能够参与肿瘤的发生、发展。肿瘤微环境中的炎症细胞和炎症介质能够促进肿瘤细胞增殖、肿瘤新生血管生成等，导致肿瘤细胞扩散、迁移；而肿瘤细胞扩散、迁移反过来又能够入侵和破坏正常组织，从而产生更多的炎症细胞和炎症介质，继而形成恶性循环，导致肿瘤进展[13]。PLR、NLR、MLR是反映全身炎症反应较好的指标。探究PLR、NLR、MLR与肿瘤或其他炎症性疾病的关系一直是国内外研究的热点。已有研究表明，PLR、NLR、MLR在肝癌、肺癌、胃癌等恶性肿瘤诊断和预后评估中具有一定价值。有研究报道，PLR、NLR、MLR升高是卵巢癌患者预后不良的独立危险因素[14～17]。但PLR、NLR、MLR用于EOC早期诊断的报道甚少。本研究探讨了血清CA125、HE4联合PLR、NLR、MLR能否用于EOC早期诊断的价值，以期寻找EOC新的早期诊断方法。

本研究结果发现，观察组血清CA125、HE4水平及PLR、NLR、MLR均高于对照组，提示PLR、NLR、MLR有可能作为鉴别卵巢肿瘤良恶性的辅助指标；血清CA125、HE4联合PLR、NLR、MLR诊断EOC的AUC为0.941，其诊断EOC的敏感性为91.07%、特异性为96.00%、准确性为94.10%，提示血清CA125、HE4联合PLR、NLR、MLR对EOC诊断具有较高的临床价值，即PLR、NLR、MLR可辅助CA125、HE4用于EOC诊断。进一步研究发现，早期EOC患者血清CA125、HE4水平及PLR、NLR、MLR均低于晚期EOC患者，表明PLR、NLR、MLR变化与EOC临床分期有关；血清CA125、HE4联合PLR、NLR、MLR诊断早期EOC的AUC为0.908，其诊断早期EOC的敏感性为90.36%、特异性为80.85%、准确性为90.80%，提示血清CA125、HE4联合PLR、NLR、MLR早期诊断EOC的效能较高，即PLR、NLR、MLR可辅助CA125、HE4用于鉴别早期EOC。

综上所述，血清CA125、HE4联合PLR、NLR、MLR对EOC诊断具有较高的临床价值。但由于本研究为回顾性分析且样本量较小，其结论尚需大规模前瞻性研究加以验证。