非体外循环下冠脉搭桥术患者口服替格瑞洛与氯吡格雷抗血小板的临床疗效对比

米怀雪，张培喜，张申

济宁市第一人民医院，山东济宁 272011

对于严重冠心病(多支弥漫狭窄或左主干病变)患者，非体外循环下不停跳冠脉搭桥术(OPCAB)避免了体外循环对机体的不良影响，已成为当下冠脉血运重建的理想治疗方案之一[1]。优化术后双联抗血小板治疗对于降低OPCAB术后患者因血小板激活、聚集导致高心血管事件尤为重要[2]。研究[3]显示,氯吡格雷在临床抗血小板药物治疗中存在个体差异和药物抵抗不足。替格瑞洛作为一种新型药物，其母体及其活性代谢产物均可发挥强大的抗血小板疗效。相比氯吡格雷，替格瑞洛可以明显改善冠脉TIMI血流，增加冠脉心肌灌注，减轻冠脉微血管血栓形成，且显著降低主要终点事件发生率，不增加主要出血事件[4,5]。本研究旨在通过观察替格瑞洛与氯吡格雷应用于OPCAB术后患者的手术相关参数、血小板聚集率、血清脂蛋白相关性磷脂酶A2(Lp-PLA2)水平及心血管不良事件发生情况以总结其临床疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年1月～2018年1月在我院收治的严重冠心病患者256例，患者均具备手术指征并择期行OPCAB，其中男139例、女117例，年龄49～73(56.8±8.7)岁，高血脂137例，高血压病142例，多支弥漫性病变患者189例，左主干病变患者67例。排除标准：①术前行主动脉内球囊反搏泵植入；②合并室壁瘤形成或中度以上缺血性二尖瓣关闭不全；③冠脉病变血管远端直径<1 mm；④既往对P2Y12受体拮抗剂过敏；⑤既往冠脉搭桥术病史；⑥不配合本项研究治疗、复查及随访。按随机数字表法分为替格瑞洛组(128例)和对照组(128例)。替格瑞洛组男68例、女60例，年龄50～72(57.1±8.9)岁，高血脂68例，高血压72例，脑血管疾病64例，多支弥漫性冠脉病变94例，左主干病变34例；对照组男71例、女57例，年龄49～73(56.9±9.1)岁，高血脂69例，高血压70例，脑血管疾病62例，多支弥漫性冠脉病变95例，左主干病变33例；两组一般资料比较差异无统计学意义。该研究经过我院医学伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书。

1.2 替格瑞洛与氯吡格雷服用方法 两组患者术前至少5 d停用抗血小板药物，予以低分子肝素4 100 U,每12 h皮下注射。手术步骤：分离左侧乳内动脉、大隐静脉为桥血管，先行左侧乳内动脉与前降支吻合，后分别依次行大隐静脉与病变冠脉血管远段吻合、与主动脉根部吻合。术后顺利返回心外科监护室，予以后续支持治疗。术后第1天开始服用抗血小板药物，对照组予以氯吡格雷(75 mg,1次/d)+阿司匹林(100 mg,1次/d)口服；替格瑞洛组予以替格瑞洛(90 mg,2次/d)+阿司匹林(100 mg,1次/d)口服。通过电话随访的方式对患者进行为期12个月的随访。

1.3 观察指标

1.3.1 手术相关参数记录 包括手术时间、搭桥数量、心包及纵膈引流量(mL)、总输血量。

1.3.2 血小板聚集率测定 两组患者分别于术前1 d，术后1、14、28 d空腹静脉抽血3 mL，采用血栓弹力图检测血小板聚集率，以相对数表示。

1.3.3 血清Lp-PLA2水平测定 两组患者分别于术前1 d，术后1、14、28 d空腹静脉抽血5 mL，3 000 r/min离心5 min，提取血清。采用免疫比浊法测定血清Lp-PLA2水平。检测试剂盒购自天津康尔克生物科技有限公司。

1.3.4 心血管不良事件发生情况观察 记录两组患者术后12个月内缺血性心绞痛、心力衰竭、主要不良心脏事件(MACE)、出血发生事件,其中MACE包括顽固性心肌缺血、急性心肌梗死、靶血管血道重建、心源性猝死、脑血管栓塞。出血分级标准:轻度出血指未达到中度出血标准的少量出血；中度出血指采用输血治疗尚能维持血流动力学稳定的出血;严重出血包括颅内出血、消化道出血或血流动力学难以维持稳定且需及时干预的出血。

2 结果

2.1 两组手术相关参数比较 两组手术时间、搭桥数量、心包及纵膈引流量、总输血量比较差异无统计学意义，见表1。

表1 两组手术相关参数比较

2.2 两组血小板聚集率比较 见表2。

表2 两组血小板聚集率比较

注：与同组术前1 d比较，aP<0.01；与对照组同时间点比较，bP<0.01。

2.3 两组血清Lp-PLA2水平比较 见表3。

表3 两组血清Lp-PLA2水平比较

注：与同组术前1 d比较，aP<0.05，bP<0.01；与对照组同时间点比较，cP<0.01。

2.4 两组心血管不良事件发生率比较 术后12个月内，替格瑞洛组缺血性心绞痛、心力衰竭、MACE发生率均低于对照组(P均<0.05)，见表1。对照组5例心力衰竭中急性心力衰竭3例、慢性心力衰竭2例。替格瑞洛组1例MACE，表现为顽固性心肌缺血；对照组7例MACE中顽固性心肌缺血3例、桥血管再狭窄2例、急性心肌梗死1例、心源性猝死1例。替格瑞洛组5例出血中牙龈出血3例、鼻出血1例，出血量5～10 mL；对照组4例出血中牙龈出血2例、鼻出血2例，出血量5～10 mL；两组为轻度出血，未出现中度出血、严重出血。

表4 两组术后12个月内心血管不良事件发生率比较(例,%)

3 讨论

目前，随着生活水平的提高及老年人口的增加，我国心血管疾病人数逐年增长，已成为威胁人民健康的重要疾病之一。OPCAB能够有效重建病变冠脉的再血管化，最大程度挽救缺血心肌，但围术期的高凝状态、手术创伤等诱发的以血小板激活、聚集为关键环节所导致的冠脉微循环血栓、桥血管再狭窄及闭塞等恶性事件是影响其预后的重要因素[6]。其发生机制[7～10]：高凝状态，表现为局部血凝物质浓度增加、纤溶活性减弱，诱发血小板表面P选择素的高表达性，激活血小板活性，活化的血小板表面蛋白可以降低细胞膜表面流动活性，增强血小板黏附能力，诱发血小板出现脱颗粒过程，增强局部黏附因子的表达，促进血管炎症反应和血栓形成，加剧冠脉粥样硬化进程，加剧动脉粥样斑块不稳定性，导致急性冠脉综合征发生率增高；手术过程中冠脉切开、缝合、冠脉固定器及分流栓等对冠脉血管的刺激，不仅在一定程度上会造成血管内皮细胞损伤，而且可刺激凝血酶生成和补体激活，造成血小板敏感性增强，引起粥样硬化斑块中原有的炎症细胞、基质成分的积聚和黏附效应，不可避免的造成冠脉血管损伤，引起心肌缺血、血流动力学不稳定等主要心血管不良事件再次发生。当前，为最大程度地降低此类患者血小板聚集所造成的主要心血管不良事件，强化抗血小板药物成为临床治疗关键。

相比氯吡格雷，替格瑞洛抗血小板的主要优势表现在[4,11,12]:①替格瑞洛不通过肝脏代谢激活即可转化为活性物质，直接发挥抗血小板聚集作用，起效迅速，抑制血小板程度显著，加之其独特的可逆性抑制ADPP2Y12受体作用，停药后患者可以迅速恢复至血小板正常水平，可控程度更加确切。因此更适用于氯吡格雷药物抵抗的患者。②替格瑞洛通过增加血浆中腺苷的浓度，弱化血小板粘附、聚集和活化能力，增加额外的抗血小板聚集作用，增强内皮细胞分裂增殖、迁移，减轻心肌梗死面积，达到改善血管内皮功能、强化心肌保护作用。研究[13,14]证实，替格瑞洛不仅可以显著改善冠脉TIMI血流，增加冠脉心肌灌注，而且可以降低术后远端血管堵塞、冠状动脉无复流等现象的发生，降低冠脉搭桥术后心肌缺血事件。Lp-PLA2是当前新兴的的高特异性的炎症检测因子[15]，血小板聚集率对预测冠脉血管病变的发展、追踪其治疗效果及评估预后具有重要价值。血小板聚集率、Lp-PLA2水平与冠心病患者病变严重程度及不良事件密切相关，冠脉病变越重，Lp-PLA2水平升高越明显，心血管不良事件风险越高[16,17]。

本研究结果显示，两组手术相关参数无差异，避免了其对该研究结果的干扰。两组术后1 d血小板聚集率、血清Lp-PLA2水平均较同组术前1 d增高，这可能与外科操作所致高凝状态及手术创伤导致血小板激活、聚集，冠脉血管炎性反应有关。同时研究显示，两组术后14 d以及28 d血小板聚集率、血清Lp-PLA2水平均较术前1 d下降，且术后1、14、及28 d替格瑞洛组均低于同期对照组。提示替格瑞洛较氯吡格雷具有更强对抗外科操作所致高凝状态及手术创伤引起的血小板激活、聚集，优化抗血小板治疗优势更明显。替格瑞洛组术后12个月内缺血性心绞痛、心力衰竭、MACE事件发生率明显低于氯吡格雷组，提示替格瑞洛较氯吡格雷可显著降低血小板聚集率以优化抗血小板方案，显著减少心血管不良事件并权衡出血风险。但鉴于替格瑞洛在抗血小板治疗窗方面，亚洲人群比西方国家人群更加敏感，在实际临床工作中，应重视替格瑞洛个体化差异性[18]。

综上所述，替格瑞洛较氯吡格雷口服可显著降低OPCAB术后患者血小板聚集率、Lp-PLA2水平，通过优化抗血小板治疗，减少了心血管不良事件并能权衡出血风险。不足之处在于本研究是单中心研究，纳入样本偏少，还需要多中心、大样本的前瞻研究来评估其临床疗效。