血浆CPP、PTX3水平对稳定性冠心病患者冠状动脉狭窄的诊断价值

林朴卿,齐悦,张良珍,杨秦南

1 广州中医药大学祈福医院,广州 511495；2广州市第一人民医院

稳定性冠心病指慢性稳定性劳力型心绞痛、缺血性心肌病和急性冠状动脉综合征稳定阶段[1]。稳定性冠心病患者虽然病情较为稳定，但冠状动脉狭窄程度较重患者仍有较大急性心血管事件发生风险。当冠状动脉狭窄程度≥70%时，心脏血供将明显受到影响，冠状动脉狭窄程度≥70%是介入手术指征之一[2]。冠状动脉造影是评价冠状动脉狭窄的金标准，但该方法有创。近年来研究显示，生物学标志物在冠状动脉疾病诊断、危险分层、治疗指导和预后评价中均有重要价值，探讨可反映稳定性冠心病患者冠状动脉狭窄程度的敏感生物学指标是临床研究的热点。炎症反应、应激反应均参与动脉粥样硬化进程，炎症因子和应激因子指标被认为在冠心病诊断、危险分层中有重要价值[3]。和肽素(CPP)是一种新的内源性应激标志物，与急性心肌梗死、心力衰竭发生和预后密切相关[4,5]。正五聚蛋白3(PTX3)是近年来新发现与超敏-C反应蛋白同源性炎症因子，主要来源于心脏和血管的损伤组织[6]。PTX3可降低动脉内已形成的粥样硬化斑块稳定性，促进血栓形成[7]。目前，CPP、PTX3在稳定性冠心病的相关报道较少。因此本研究探讨了血浆CPP、PTX3在稳定性冠心病患者冠状动脉狭窄程度诊断中的价值。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2017年1月～2018年2月广州中医药大学祈福医院心内科收治的131例稳定性冠心病患者。纳入标准：①符合2013年欧美《稳定性缺血性心脏病诊治指南》中稳定性冠心病诊断标准[8]；②实验室数据、临床资料完整。排除标准：①心脏病、恶性肿瘤、外周血管病变患者；②妊娠期、哺乳期妇女、绝经前妇女；③认知障碍和精神疾病。患者均按照标准Judkins法[9]进行冠状动脉造影术，根据冠状动脉狭窄率将冠状动脉狭窄程度分为四级[10]：Ⅰ级狭窄(50.00%≤冠状动脉狭窄率<70.00%)、Ⅱ级狭窄(70.00%≤冠状动脉狭窄率<90.00%)、Ⅲ级狭窄(90.00%≤冠状动脉狭窄率≤99.00%)、Ⅳ级狭窄(冠状动脉狭窄率>99.00%)。将Ⅰ级归为A组(69例)，Ⅱ～Ⅳ级归为B组(62例)。本研究获得广州中医药大学祈福医院医学伦理委员会批准，患者及其家属均签署知情同意书，诊疗过程严格遵循伦理学原则，保障患者隐私和安全。

1.2 血浆CPP、PTX3水平检测 受试者于清晨采集空腹静脉血2～5 mL，置于TDZ4-WS低速自动平衡离心机(长沙湘智离心机仪器有限公司)4 ℃、3 000 r/min离心15 min(离心半径10 cm)，取血浆保存于-80 ℃超低温冰箱(Thermo Fisher公司)。采用酶联免疫吸附试验测定血浆PTX3、CPP水平。仪器为意大利全自动酶免分析仪BIOBASE2000，试剂盒购自美国Epitope Diagnostics，操作流程严格按照仪器说明书实验步骤进行。

1.3 资料收集 收集患者一般资料，包括年龄、性别、体质量指数(BMI)、吸烟史、饮酒史、基础疾病(糖尿病、高血压、高脂血症)、既往病史(陈旧性心肌梗死、脑卒中、血运重建、冠心病家族史等)，生化指标包括空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、尿酸(UA)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及左心室射血分数(LVEF)、冠状动脉造影检查结果(冠状动脉病变部位、支数、病变程度、SYNTAX积分)等。吸烟史定义为每日吸烟≥3支，连续超过1年；饮酒史定义为每日饮酒>100 g超过1年；生化指标均为入院24 h采集静脉血所测结果；冠状动脉病变程度分为闭塞性病变(狭窄完全狭窄)、弥漫性病变(冠状动脉病变长度>20 mm)；SYNTAX积分从冠状动脉优势型、直径缩窄量、侧支、完全闭塞、三分叉病变、双分叉病变、主动脉开口病变、血管严重扭曲、病变长度大于20 mm、严重钙化、血栓、弥漫病变/小血管病变共12个项目进行评分，每个病变评分值相加为SYNTAX总分[11]。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 见表1。

2.2 两组血浆CPP、PTX3水平比较 A组、B组血浆CPP水平分别为(1.95±0.47)、(0.85±0.29)ng/mL，血浆PTX3水平分别为(2.31±0.52)、(4.51±0.97)μg/L，A组血浆CPP、PTX3水平低于B组(t分别为15.905、16.403，P均<0.05)。

2.3 血浆CPP、PTX3水平与稳定性冠心病患者冠状动脉狭窄程度的关系 以冠状动脉狭窄率≥70%为因变量(0=否，1=是)，年龄(连续性变量)、吸烟史(赋值：0=无，1=是)、高血压(赋值：0=无，1=是)、糖尿病(赋值：0=无，1=是)、UA(连续性变量)、FPG(连续性变量)、HbA1c(连续性变量)、SYNTAX 积分(连续性变量)、LVEF(连续性变量)、CRP(连续性变量)、PTX3(连续性变量)为自变量，单因素Logistic回归分析结果示，HbA1c、SYNTAX积分、LVEF、CPP、PTX3与稳定性冠心病患者冠状动脉狭窄率≥70.00%有关(P均<0.05)，见表2。校正年龄、性别混杂因素，多因素Logistic回归分析结果示，CPP(OR=2.053,95%CI: 1.524～6.359,P=0.000)、PTX3(OR=2.309,95%CI: 1.625～8.509,P=0.000)是稳定性冠心病患者冠状动脉狭窄率≥70.00%的独立危险因素(P均<0.05)。

表1 两组一般资料比较

2.4 血浆CPP、PTX3水平诊断稳定性冠心病患者冠状动脉狭窄程度的价值 ROC曲线分析CPP、PTX3、CPP+PTX3诊断稳定性冠心病患者冠状动脉狭窄程度的曲线下面积(AUC)分别为0.641、0.758、0.872，95%CI分别为0.546～0.736、0.673 ～0.843、0.808～0.937，见图1。计算约登指数，CPP、PTX3诊断稳定性冠心病患者冠状动脉狭窄程度的最佳截断值分别为1.05 mg/L、3.76 μg/L，敏感性分别为62.90%、69.57%，特异性分别为72.58%、75.36%，CPP+PTX3诊断稳定性冠心病患者冠状动脉狭窄程度的敏感性和特异性分别为80.65%、88.41%。

表2 影响稳定性冠心病患者冠状动脉狭窄程度的单因素Logistic回归分析

图1 血浆CPP、PTX3、CPP+PTX3水平诊断稳定性冠心病患者冠状动脉狭窄程度的ROC曲线

3 讨论

稳定性冠心病是最常见的冠心病类型，隐匿性强，无明显临床症状，早期发现有利于治疗方案制定及患者长期预后改善。应激反应参与内皮功能调节和新生血管生成、宿主防御与细胞凋亡，是动脉粥样硬化等心血管疾病发病的重要因素[12]。动脉粥样硬化是冠心病发病基础，炎症反应贯穿动脉粥样硬化形成、发展、破裂的整个过程，并可能促使了急性脑梗死的发生[13]。因此,应激、炎性相关指标对稳定性冠心病有较好提示意义。

CPP是精氨酸加压素前体C-末端的糖基化多肽，由神经垂体分泌，参与精氨酸加压素的形成和成熟。精氨酸加压素在升高血压、收缩血管、抗利尿循环等调节方面及心血管系统稳态维持和发病机制中扮演重要角色。CPP无受体和酶切点，在血浆中浓度高度稳定，不受血浆渗透压影响，且除了经肾脏排泄外，在体内几乎不降解，因此CPP相对于精氨酸加压素能准确、可靠反映急性心血管事件的发生[14]。急性心肌缺血发生时心脏射血功能降低，血容量减少，血压降低，下丘脑-垂体-肾上腺轴被激活，CPP快速分泌并释放入血，敏感反映机体血流动力学变化[15]。Ananth 等[16]研究发现，入院时CPP水平与急性抬高性心肌梗死患者心肌梗死面积、症状持续时间、冠状动脉病变严重程度呈正相关，提示CPP与心肌梗死患者冠状动脉狭窄程度存在一定关系。目前少有CPP与稳定性冠心病的相关报道，CPP与稳定性冠心病狭窄程度的关系尚不明确。本研究通过检测稳定性冠心病患者不同冠状动脉狭窄程度患者血浆CPP水平发现，冠状动脉狭窄程度≥70.00%患者血浆CPP水平明显升高，提示稳定性冠心病患者冠状动脉狭窄程度严重者血流动力学波动更为明显。回归分析结果显示，CPP水平升高与稳定性冠心病患者冠状动脉狭窄程度独立相关，校正年龄、性别混杂因素影响后，这种关系依然存在，提示CPP可作为稳定性冠心病患者冠状动脉狭窄程度判断的主要依据之一。冠状动脉狭窄程度重，心功能受缺血缺氧影响泵血功能降低，循环血容量下降，刺激CPP分泌增加，CPP参与精氨酸加压素形成，发挥代偿性升压作用[17，18]。ROC曲线分析CPP诊断稳定性冠心病患者冠状动脉狭窄程度≥70.00%的敏感性为62.90%、特异性为69.57%，AUC为0.641，说明CPP对冠状动脉狭窄程度≥70.00%的患者有较好诊断价值。

PTX3属长链五聚体蛋白，定位于第3号染色体q25区内[19]，是一种典型的炎症急性期反应蛋白，参与免疫、炎症、细胞凋亡、血管重塑、动脉粥样硬化等多种生物效应[20]。PTX-3在炎症反应初级信号诱导下由固有免疫细胞(树突细胞和巨噬细胞等)和血管细胞(血管内皮细胞、平滑肌细胞等)合成分泌[21]，改变动脉内已形成粥样硬化斑块的稳定性，导致血栓形成。PTX3主要表达于炎症部位，存在时间持久，对炎症反应更具敏感和特异性[22]。由于PTX3参与血管炎症反应，其水平有效反映了血管炎症活动程度[23，24]。国外研究证实，PTX-3在动脉粥样硬化斑块上有明显表达，是动脉局部炎症的敏感指标,且PTX3水平与动脉粥样硬化斑块的稳定性有关，PTX3水平越高，斑块破裂可能性越大[25]，急性冠状动脉综合征不良预后发生率越高[26]。本研究发现，狭窄程度≥70.00%患者血浆PTX3水平高，提示PTX3可反映稳定性冠心病患者冠状动脉狭窄程度。Liu等[27]检测60例冠心病患者血浆PTX3水平发现，PTX3与Gensini评分呈正相关，说明PTX3水平与冠状动脉病变程度密切相关。本研究回归分析结果显示，高水平PTX3是稳定性冠心病患者冠状动脉狭窄率增加的危险因素。PTX3增加冠状动脉狭窄程度的可能机制[28，29]：首先，PTX3大量释放，放大血管炎症反应，致冠状动脉粥样硬化，形成冠状动脉狭窄并促使冠状动脉狭窄进展。其次，PTX3高表达损伤内皮细胞功能，大量内皮细胞凋亡致血管内皮破损，诱导血小板集聚于管壁，形成血栓，致冠状动脉管腔狭窄。第三，PTX3高表达介导级联反应，诱导炎症介质大量释放，加重冠状动脉炎性损伤，加速冠状动脉狭窄进程。本研究ROC曲线分析PTX3对稳定性冠心病患者冠状动脉狭窄诊断有较高效能，AUC为0.758，敏感性和特异性分别达72.58%、75.36%，略高于CPP，而联合CPP和PTX3可将敏感性和特异性均在80.00%以上，提示同时监测血浆CPP、PTX3水平可提高对稳定性冠心病患者冠状动脉狭窄程度的判断准确率。

综上所述，稳定性冠心病患者血浆CPP、PTX3水平明显升高，CPP、PTX3水平与冠状动脉狭窄程度密切相关，可有效预测稳定性冠心病患者冠状动脉狭窄程度，为临床干预提供有效参考。本研究不足之处在于纳入样本例数有限，研究结果尚待进一步扩大样本例数、纳入更多可靠指标来证实。