腹腔镜手术联合戈舍瑞林对子宫内膜异位症合并不孕症患者血清MMP-9、TIMP-1表达的影响

闫喜秋

【摘要】 目的：探討腹腔镜手术联合戈舍瑞林对子宫内膜异位症（EMS）合并不孕症患者血清MMP-9、TIMP-1表达的影响。方法：选取2017年5月-2018年4月本院收治的EMS合并不孕症患者86例为观察对象，按随机数字表法分为观察组和对照组，各43例。对照组给予腹腔镜手术治疗，观察组在对照组基础上，术后联合戈舍瑞林治疗。比较两组临床疗效、手术前后血清MMP-9、TIMP-1表达含量、术后1年妊娠率与复发率情况。结果：观察组临床总有效率为93.02%，明显高于对照组的76.74%，差异有统计学意义（P<0.05）;术后3个月，观察组血清MMP-9、TIMP-1表达含量及MMP-9/TIMP-1比值均明显低于对照组（P<0.05）;观察组术后1年妊娠率为53.49%，明显高于对照组的27.91%，差异有统计学意义（P<0.05）;观察组术后1年复发率为4.65%，明显低于对照组的18.60%，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：腹腔镜手术联合戈舍瑞林可明显提高子宫内膜异位症合并不孕症的临床疗效，提升妊娠率，并降低术后复发率，其机制可能与调节血清MMP-9/TIMP-1失衡有关。

【关键词】 子宫内膜异位症 不孕症 腹腔镜手术 戈舍瑞林 MMP-9

Effect of Laparoscopic Surgery Combined with Goserelin on Serum MMP-9 and TIMP-1 Expression in Patients with Endometriosis and Infertility/YAN Xiqiu. //Medical Innovation of China， 2020， 17（01）： -168

[Abstract] Objective： To investigate the effects of laparoscopic surgery combined with Goserelin on the expression of serum MMP-9 and TIMP-1 in patients with endometriosis （EMS） complicated with infertility. Method： A total of 86 patients with EMS infertility admitted to our hospital from May 2017 to April 2018 were selected as the observation objects. The patients were divided into observation group and control group by random number table method， 43 cases in each group. The control group was treated with laparoscopic surgery， on the basis of the control group， the observation group was treated with Goserelin. The clinical efficacy， expression levels of serum MMP-9 and TIMP-1 before and after surgery， pregnancy rate and recurrence rate of 1 year after operation were compared between the two groups. Result： The total clinical effective rate of the observation group was 93.02%， significantly higher than 76.74% of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. 3 months after the operation， the expression levels of serum MMP-9 and TIMP-1 in the observation group and the ratio of MMP-9 and TIMP-1 were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. The 1-year pregnancy rate in the observation group was 53.49%， significantly higher than 27.91% in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The recurrence rate was 4.65% in the observation group， significantly lower than 18.60% in the control group （P<0.05）. Conclusion： Laparoscopic surgery combined with Goserelin can significantly improve the clinical efficacy of endometriosis combined with infertility， improve pregnancy rate， and reduce postoperative recurrence rate. The mechanism may be related to the regulation of serum MMP-9/TIMP-1 imbalance.

[Key words] Endometriosis Infertility Laparoscopic surgery Goserelin MMP-9

First-authors address： Jiamusi Maternal and Child Health Hospital， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.01.043

子宫内膜异位症（EMS）主要是指有生长功能的内膜细胞种植于子宫内膜以外部位而诱发疼痛、不孕等症状的育龄期妇女常见妇科病。数据显示，EMS发生率为10%～15%，临床症状表现为进行性加重的继发性痛经、性交疼痛、盆腔粘连等，且其中高达30%～50%的患者合并不孕症[1]。当前，腹腔镜手术是治疗EMS的首选方案，但研究发现，术中无法彻底清除内膜异位病灶，术后复发率高达40%[2]。研究指出，术后辅助药物治疗利于预防EMS患者远期复发，提高妊娠率[3]。戈舍瑞林为一种新型促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a），能够有效下调雌激素水平，促进异位的子宫内膜萎缩，提高EMS临床治疗效果。基质金属蛋白酶（MMP-9）是基质金属蛋白酶家族中分子量最大的明胶酶，可加快新生血管生成，增强细胞间黏附，促进子宫内膜细胞发生异位种植生长;基质金属蛋白酶抑制因子1（TIMP-1）属于金属蛋白酶的天然特异性抑制剂，研究证实，EMS与MMP-9、TIMP-1表达异常有关[4-5]。因而通过监测二者血清表达含量，助于评估临床疗效及预后。据此，本研究重点探讨腹腔镜手术联合戈舍瑞林对EMS合并不孕症患者血清MMP-9、TIMP-1表达及妊娠率、复发率的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年5月-2018年4月本院收治的EMS合并不孕症患者86例为观察对象。纳入标准：（1）EMS均经活组织病理检查确诊，且符合《子宫内膜异位症的诊断与治疗规范》相关诊断标准[6]，且按美国生育协会修订的分期标准分期（r-AFS）为Ⅰ～Ⅳ期;（2）不孕为未避孕同房1年以上未怀孕，且满足《妇产科学（第8版）》相关诊断标准[7];（3）有生育需求的已婚育龄女性，且月经周期正常，近半年内未接受过激素治疗。排除标准：（1）合并重要脏器功能障碍者;（2）合并生殖道畸形、子宫肌瘤、免疫缺陷等其他原因影响受孕者;（3）有精神系统疾病者;（4）有手术禁忌证或药物过敏者;（5）配偶性功能障碍、精液异常者;（6）不配合随访者。按随机数字表法分为观察组和对照组，各43例。患者均知情且签署知情同意书，本研究经院内医学伦理委员会同意。

1.2 方法 两组均行气管插管全麻下腹腔镜手术治疗，取膀胱截石位，常规四孔法置入Trocar，建立气腹压力为11～13 mm Hg。全面探查腹腔，根据病变范围及盆腔粘连程度选择术式，包括盆腔粘连松解术、盆腔异位病灶电凝术、卵巢异位囊肿剥除术。异位病灶清除后再以0.9%氯化钠溶液对腹腔进行彻底冲洗。术后常规给予抗生素预防感染。观察组在此基础上于月经来潮第1天皮下注射醋酸戈舍瑞林缓释植入剂（生产厂家：AstraZeneca UK Limited，批准文号：国药准字J20160052，规格：3.6 mg/支）3.6 mg，每4周1次，连续治疗3次。两组每个月进行1次复诊，连续随访1年。

1.3 观察指标及判定标准 （1）比较两组临床疗效，于术后3个月进行疗效评定，评定标准如下，显效：临床症状、体征均消失，B超检查显示盆腔包块消失;有效：临床症状、体征均明显改善，B超检查显示盆腔包块明显缩小;无效：临床症状、体征未见缓解或加重，盆腔包块无变化或恶化[8]。总有效=显效+有效。（2）比较两组治疗前后血清MMP-9、TIMP-1表达含量及MMP-9/TIMP-1比值，实验室检查：术前，术后3个月，抽取患者空腹静脉血5 mL，以离心半径为12.50 cm，经3 000 r/min离心速度离心10 min，取血清，采用酶联免疫吸附实验法检测MMP-9表达含量，采取化学发光法检测TIMP-1表达含量，并计算MMP-9/TIMP-1比值，检测过程严格按照试剂盒（北京热景生物技术有限公司，）操作说明书进行。（3）比较两组妊娠率及复发率，术后统计并记录患者6个月、1年妊娠情况，术后1年复发情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 观察组中年龄25～41歲，平均（33.48±5.20）岁;EMS病程2～6年，平均（4.57±0.54）年;不孕病程1～5年，平均（3.20±0.34）年;r-AFS分期：Ⅰ期10例、Ⅱ期19例、Ⅲ期8例、Ⅳ期6例。对照组中年龄24～42岁，平均（33.57±5.35）岁;EMS病程2～7年，平均（4.65±0.58）年;不孕病程1～5年，平均（3.31±0.37）年;r-AFS分期：Ⅰ期11例、Ⅱ期20例、Ⅲ期7例、Ⅳ期5例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。具可比性。

2.2 两组临床疗效比较 观察组临床总有效率为93.02%，明显高于对照组的76.74%，差异有统计学意义（字2=4.441，P=0.035）。见表1。

2.3 两组手术前后血清MMP-9、TIMP-1表达含量及MMP-9/TIMP-1比值比较 术前，两组血清MMP-9、TIMP-1表达含量及MMP-9/TIMP-1比值比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;术后3个月，两组上述指标均明显低于术前，且观察组均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组妊娠及复发情况比较 两组术后6个月妊娠率比较，差异无统计学意义（P>0.05）;观察组术后1年妊娠率为53.49%，明显高于对照组的27.91%，差异有统计学意义（P<0.05）;观察组术后1年复发率为4.65%，明显低于对照组的18.60%，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3 讨论

当前，临床上对EMS合并不孕的具体发病机制尚未完全阐明，但普遍认为与盆腹腔粘连导致卵细胞运输不畅、免疫细胞异常活化、腹腔微环境改变等相关[9-10]。减轻临床症状体征、提高妊娠率、降低复发率是治疗EMS合并不孕的关键。腹腔镜微创术虽然近期疗效确切，但术中无法彻底清除微小、深部及非典型病灶，残留的病灶在激素刺激下可出现复发，影响患者预后[11-12]。故而临床上多主张于腹腔镜术后联合药物治疗，以进一步巩固疗效，并促进残余病灶萎缩、坏死。

戈舍瑞林属于一种新型长效GnSRH-a，具有半衰期长、稳定性良好的特点，可对垂体分泌促性腺激素起到长效抑制作用，并可阻断下丘脑-垂体-卵巢轴，下调雌孕激素水平，诱导暂时性闭经，促使异位病灶因缺乏激素支持而萎缩、退化，利于减少复发的风险[13-14]。同时，戈舍瑞林可上调辅助性T淋巴细胞增殖活性，利于逐步增强免疫系统功能，从而能够提高机体自身对残留病灶杀伤作用。此外，戈舍瑞林还可促进子宫内膜组织修复，改善病灶周围微循环，且停药后可快速恢复排卵功能，因而利于提高术后妊娠率[15]。此次研究结果显示，观察组临床总有效率为93.02%，明显高于对照组的76.74%，差异有统计学意义（P<0.05）;观察组术后1年妊娠率为53.49%，明显高于对照组的27.91%，差异有统计学意义（P<0.05）;观察组术后1年复发率为4.65%，明显低于对照组的18.60%，差异有统计学意义（P<0.05）。该结果基本与既往文献[16]报道一致，表明相较于单纯腹腔镜手术，腹腔镜手术联合戈舍瑞林可明显提高近期疗效，缓解临床症状体征，并提高远期妊娠率，降低复发风险。

研究发现，MMP-9作为基质金属蛋白酶家族的明胶酶，可有效降解局部细胞外基质，辅助子宫内膜细胞穿透基底膜及周围结缔组织，从而引发异位黏附种植、浸润生长[17-18]。许丽娜等[19]的研究显示，MMP-9在EMS患者血清中呈高水平状态，且与EMS分期呈正相关，参与EMS的发病及病程进展。TIMP-1是分子量最大、活性最强的特异性MMP-9抑制剂，正常机体状态下，其与MMP-9以1︰1比例结合，此时可保持细胞外基质修复与破坏过程的动态平衡，但一旦二者表达失衡，会引起一系列病理性改变[20]。此次研究结果显示，术后3个月，观察组血清MMP-9、TIMP-1表达含量均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），且MMP-9/TIMP-1比例接近1︰1，表明腹腔镜手术联合戈舍瑞林可促进MMP-9/TIMP-1平衡，有效维持细胞外基质的完整性，其可能为戈舍瑞林发挥巩固手术疗效、减少复发的重要机制。

综上所述，腹腔镜手术联合戈舍瑞林可明显提高子宫内膜异位症合并不孕症的临床疗效，提升妊娠率，并降低术后复发率，其机制可能与调节血清MMP-9/TIMP-1失衡有关。

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（收稿日期：2019-07-18） （本文编辑：姬思雨）